Bivirkningsmeldinger på mistenkte bivirkninger av legemidler samles i et nasjonalt helseregister (Bivirkningsregisteret), som igjen inngår i Verdens helseorganisasjons (WHO) globale bivirkningsdatabase VigiBase (1-3).

Signaldeteksjon og signalutredning

Legemiddelfirma, Direktoratet for medisinske produkter (DMP), De europeiske legemiddelmyndighetene (EMA) og WHO gjennomgår bivirkningsmeldingene og gjør blant annet statistiske beregninger for å avdekke mulige ukjente bivirkninger. Dette utgjør en del av det som kalles signaldeteksjon. I denne prosessen oppdages det et stort antall signaler, som deretter gjennomgår en valideringsprosess for å vurdere om det er en årsakssammenheng mellom mistenkt bivirkning og legemidlet, såkalt signalutredning (1).

Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN)

BCPNN er en kvantitativ metode som brukes som en del av denne signaldeteksjonen i VigiLyze, WHOs signaldeteksjonsverktøy som brukes på dataene i VigiBase (4, 5).

Med BCPNN beregnes Information Component (IC) som er et mål for disproporsjonalitet, eller forskjell, mellom antall rapporter på en spesifikk bivirkning av et legemiddel og det forventede antallet basert på alle rapporter for alle bivirkninger og legemidler i databasen. Tallene som inngår i beregningen av IC-verdien er antall bivirkningsrapporter for:

– alle legemidler

– den spesifikke bivirkningen

– det aktuelle legemiddelet

– den spesifikke bivirkningen for det aktuelle legemiddelet (4, 6)

En positiv IC-verdi for en legemiddel-bivirkningskombinasjon betyr at denne kombinasjonen har blitt rapportert hyppigere enn forventet, sammenlignet med bakgrunnen alle rapportene i databasen utgjør (4). Kort forklart vil en positiv verdi av IC antyde at det kan være en årsakssammenheng mellom legemiddelet og bivirkningen. Jo færre rapporter man har for en legemiddel-bivirkningskombinasjon, desto større utslag vil en enkelt rapport utgjøre på IC-verdien, men få rapporter gir også større usikkerhet. Over tid vil kumulative data produsere sikrere IC og smalere konfidensintervaller (KI) (4, 6-9).

Vurdering av årsakssammenheng

En positiv IC-verdi fra disproporsjonalitetsanalyser alene kan ikke dokumentere en sikker årsakssammenheng mellom et legemiddel og en bivirkning, og det må gjøres en signalutredning for å bekrefte/avkrefte dette. Bivirkningssignaler må vurderes ut fra det totale kliniske bildet og kvaliteten på innholdet i meldingene, og gjerne (men ikke nødvendigvis) ha en plausibel mekanistisk forklaring. Andre mulige årsaker må også utelukkes (6-9).

For legemidler godkjent i Europa er det EMA sin komité for legemiddelovervåking, Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), som har ansvar for å overvåke sikkerhetsproblemer. De foretar signalvurdering som følge av signaldeteksjon, og utarbeider deretter anbefalinger til oppdatering av produktinformasjon og regulatoriske tiltak som følge av signalutredningene (10).

Det finnes over 30 ulike metoder og algoritmer for vurdering av årsakssammenheng. Sentralt i alle er de fire punktene:

– tidsmessig relasjon mellom inntak av legemiddel og debut av bivirkning

– biologisk plausibilitet (mekanisme)

– reaksjon på seponering

– reaksjon på reeksponering (11).

Bruk av BCPNN i forskningspublikasjoner

Et tidlig eksempel, hvor BCPNN ble brukt på spontanrapporterte bivirkninger og sammenholdt med en klinisk vurdering av publiserte kasuistikker for å sannsynliggjøre at klozapin kan gi glukoseintoleranse, ble publisert i 2002 (12).

 

 

En ulempe med bruk av disproporsjonalitetsanalyser er at med økt tilgang til bivirkningsrapporteringsdata er de blitt relativt enkle å gjennomføre. Dette har ført til en økning i akademiske publikasjoner, hvor mulige signaler om konkrete bivirkninger av legemidler er identifisert og problematisert. Når dette gjøres av akademiske miljøer utenfor regulatoriske myndigheter og legemiddelfirma er det ingen garanti for at signalene blir fulgt opp. I en gjennomgang av 56 publiserte konkrete signaler fra disproporsjonalitetsanalyser for 24 ulike legemidler i perioden 2017-2021 var studiene sitert i andre publikasjoner i gjennomsnitt syv ganger (0-61 ganger), men ingen av signalene var eksplisitt bekreftet eller avkreftet i oppfølgingsstudier (13).

Når ulike metoder har blitt brukt på de samme bivirkningsrapportene, finner man svært ofte stor diskrepans i vurderingen av sannsynlighet for en årsakssammenheng. En standardisering av både analysemetode for signaldeteksjon med tanke på en etterfølgende vurdering av årsakssammenheng, og rapportering av resultater fra slike analyser, vil styrke nytten av dette bivirkningsarbeidet (11, 13). Et forslag til retningslinjer for publisering av disproporsjonalitetsanalyser (READUS-PV) ble publisert i 2024 (7-9).

Mulig feilkilde for signaldeteksjon

BCPNN-analyser bør gjøres på legemiddel-bivirkningskombinasjoner uten kjente ytre påvirkninger, ikke etter mediefokus på eller uttalt mistanke om at et legemiddel kan gi en spesifikk bivirkning i fagmiljøet. Dette kan gi uproporsjonalt økt antall rapporter på den mistenkte sammenhengen og man risikerer et falskt positivt signal for legemiddel-bivirkningskombinasjonen. På samme måte som at en signifikant positiv verdi for IC ikke alltid betyr at det er en faktisk sammenheng mellom legemiddelet og bivirkninger er det viktig å være klar over at en negativ verdi for IC heller ikke nødvendigvis betyr at legemiddelet ikke kan gi den aktuelle bivirkningen, eller beskytter mot eller kan behandle symptomet.

Konklusjon

Disproporsjonalitetsanalyser i bivirkningsdata er en indikator for om en konkret bivirkning er hyppigere rapportert med ett bestemt legemiddel enn forventet i materialet. Dette beregnes ut fra antallet bivirkningsrapporter totalt, for den gitte bivirkningen, for det aktuelle legemiddelet og antallet rapporter som setter bivirkningen og legemiddelet i mulig sammenheng. En positiv IC-verdi fra disproporsjonalitetsanalyser kan ikke alene dokumentere en sikker årsakssammenheng mellom et legemiddel og en bivirkning. Det må gjøres en grundig signalutredning for å bekrefte eller avkrefte dette.

For å finne ukjente bivirkninger og skaffe ny sikkerhetsinformasjon etter at legemidlene kommer på markedet, er det er viktig å melde mistenkte nye, ukjente eller alvorlige bivirkninger via melde.no. Gjennom signaldeteksjon blant alle mottatte bivirkningsmeldinger, inkludert ved hjelp av disproporsjonalitetsanalyser, vil meldingene kunne bidra til nye bivirkningssignaler og eventuelt oppdatert produktinformasjon for legemidlet.