Ødem er ansamling av væske i vev. Tyngdekraften gjør at ødem oftest oppstår i beina. Hos pasienter eldre enn 50 år er venøs insuffisiens en viktig årsak. Sykdommer i hjerte, nyre og lever disponerer for ødem i indre organer og hevelse på kroppen (f.eks. ascites, deklive ødem) (1, 2). Fysiologiske tilstander som menstruell syklus og graviditet disponerer for ødem. De fleste har erfart stive fingre og hovne føtter etter lange fotturer. Dårlig søvn kan gi hovne øyelokk og poser under øynene.

Ødem kan affisere alle deler av kroppen og i huden beskrives det som lokal, generell eller perifer hevelse (1, 2). Hevelsen kan bl.a. skyldes betennelse, akutt eller kronisk sykdom, komplikasjon til kirurgi eller bivirkning av legemidler. Ødem kan være klinisk betydningsløs eller livstruende, og dette gjelder også som bivirkning av legemidler.

Starlings lov og typer ødem

Ødem oppstår ved ubalanse i samspillet mellom hydrostatisk trykk, osmotisk trykk, permeabilitet av endotelet, og lymfesystemets funksjon definert i Starlings lov (1, 2).

Ødem vi observerer i huden skyldes vanligvis væske i det underliggende bindevevet mellom organ og organsystemer (interstitium). Dette kan være lokalisert til ekstremiteter (perifert ødem) eller observeres som en lokal hevelse. Ved ødem i interstitiet kan vi ved manuelt trykk lage groper i huden (pitting edema) (3).

Væske som ansamles i de dypere hudlagene over interstitiet (angioødem) er mer sjeldent, og gir ikke groper ved manuelt trykk (non-pitting edema) (4). Angioødem lokaliseres gjerne i hudområder med løst bindevev og mukosalt vev som ansikt (inkl. lepper, tunge, og periorbitalt), farynks, larynks, abdomen, genitalia.

Angioødem er en hyppig årsak til kontakt med legevakt (5). Det kan en sjelden gang ledsages av en anafylaktisk reaksjon med hevelse i svelg og luftveier som kan gi alvorlige pusteproblemer. Et angioødem kan være lett erytematøst, og i halvparten av tilfellene ledsages det av urtikaria (4, 5).

Angioødem og mekanismer

Angioødem kan skyldes arv (mutasjoner i komplement-systemet) eller være ervervet (hypersensitivitet/andre mekanismer) (4, 5).

Angioødem debuterer langsomt i løpet av timer (raskt ved en anafylaktisk reaksjon), og forsvinner spontant. Det skilles mellom histamin-mediert, ikke-histaminergt (bradykinin som mediator), idiopatisk (ikke histamin/bradykinin), og arvelig (mutasjoner i gener som koder for C1 esterase inhibitor (C1-INH), hereditært angioødem (HAE)) (5). Aktuelle legemidler som kan gi angioødem er bl.a. penicilliner, sulfonamider, røntgenkontrastmidler, fremmede proteiner (allergi-desensibilisering og virusvaksiner) og NSAIDS (4, 5).

Histamin-mediert angioødem oppstår gjerne innen en time ved eksponering for allergener og reverseres raskt. Bradykinin-mediert angioødem utvikles og reverseres langsommere (4). Histaminutløst angioødem vil i motsetning til bradykinin-mediert angioødem respondere på behandling med antihistaminer, glukokortikoider og adrenalin, og dette skiller mellom typene, selv om dette ikke kan brukes som diagnostikk alene (4).

Bradykinin-mediert angioødem er gjerne assosiert med legemidler av typen ACE-hemmere, og kan være vanskelig å skille fra histamin-mediert. Den svært sjeldne tilstanden arvelig angioødem (HAE) er også bradykinin-mediert. Bradykinin-mediert angioødem er mer sjeldent i klinikken og involverer ofte abdominale symptomer, men er viktigste årsak til sykelighet og dødelighet ved angioødem (6).

Perifert ødem

Perifert ødem påvirkes av kjønn, alder og komorbiditet (1, 7). Kvinner, eldre og pasienter med diabetes er utsatt og sykdommer i hjerte, lever og nyre disponerer. Perifert ødem av kalsiumantagonister er konsentrasjonsavhengig, og kvinner har høyere konsentrasjoner enn menn med samme dose. Kalsiumantagonister gir vasodilatasjon av arterioler i tillegg til endret vaskulær autoregulering, og blant kalsiumantagonistene er dette en bivirkning som særlig assosieres med dihydropyridiner.

En rekke andre legemiddelgrupper er rapportert å kunne gi perifert ødem, bl.a. cytostatika, proteinkinasehemmere, antidepressiva, antipsykotika, antihypertensiva, antibiotika, antiparkinsonmidler, hormonelle legemidler, opioider, protonpumpehemmere, m.fl. (7). Perifert ødem kan utvikles langsomt ved kronisk hjerte, nyre og leversykdom. Perifert ødem er gjerne lokalisert til ekstremiteter, men kan være lokalt som ved et insektbitt (1).

Diagnostiske utfordringer

Vann beveger seg fritt mellom vevene, og kroppsområder med løst bindevev er mer disponert for ødem, enten det er angioødem eller perifert ødem.

Angioødem med urtikaria og kløe indikerer et histamin-mediert angioødem, men urtikaria kan mangle og det kan være behov for å utelukke andre årsaker. Perifert ødem kan i enkelte tilfeller ledsages av erytem, varme og andre hudforandringer som kan gi mistanke om andre diagnoser (7).

Pseudoangioødem er vanskelig å skille klinisk fra angioødem. Pseudoangioødem kan skyldes en rekke tilstander inkl. hypotyreose, autoimmune tilstander og hudlidelser, og må skilles fra angioødem (8).

Samme legemiddelgruppe kan assosieres med både angioødem og perifert ødem. For eksempel kan NSAIDs gi et legemiddelspesifikt histamin-mediert allergisk angioødem og/eller et uspesfikt (alle NSAIDs/acetylsalicylsyre) ikke-allergisk angioødem på grunn av endret prostaglandin/leukotrien homeostase. Endelig kan NSAIDs via sine effekter i nyrene bidra til perifert ødem (9).

Idiopatisk ødem skyldes væskeretensjon, spesielt hos kvinner, oppstår gjerne premenstruelt, og kan være relatert både til endogene hormoner og behandling med p-piller og hormonbehandling i overgangsalder (10). Væskeretensjon gir ødem i ekstremiteter, abdomen, og også periorbitalt (8).

Beskrivelse av ødem som bivirkning i produktomtaler skiller sjelden mellom ulike typer ødem. Dette kan gi forvirring mtp. alvorlighetsgrad og kliniske tiltak. Spesielt termen angioødem kan gi negative assosiasjoner. I det følgende presenterer vi 2 eksempler på henvendelser til RELIS Vest i 2024 som reflekterer diagnostisk usikkerhet og behov for beslutningstøtte.

Henvendelser om periorbitalt ødem

Henvendelse 1: For syv år siden brukte en pasient escitalopram (Cipralex) 20 mg x 1 med god effekt. Pasienten fikk da periorbitalt ødem, men ingen anafylaktisk reaksjon. Etter reoppstart for tre uker siden med escitalopram 10 mg x 1, fikk pasienten på nytt samme reaksjon, men uten urtikaria og systemiske reaksjoner. Sykehistorien tyder ikke på noen alvorlig hypersensitivitetsreaksjon eller arvelig disposisjon. Det er ønskelig å øke dosen til 15 mg x 1. Medfører dette noen risiko?

Henvendelse 2: Jente i puberteten fikk utskrevet Mirabella (levonorgestrel, etinyløstradiol) grunnet prevensjonsønske og uregelmessige menstruasjoner. To dager etter oppstart fikk hun hevelse rundt øynene. Hun gikk på p-pillene i en uke, og hevelsen ble verre. Ingen rødme, kløe eller hevelse andre steder på kroppen. Kun hevelse over øyne og rundt øyne. Da hun sluttet med p-pillene etter en uke, avtok symptomene. Lege tolker dette som endogent utløst angioødem. Ingen i familien med angioødem. Pasienten ønsker p-piller som kan styre menstruasjonen (altså fortrinnsvis med østrogen og ikke minipiller). Kan pasienten forsøke annen type p-piller med annet østrogen?

I disse to henvendelsene ble periorbitalt ødem («puffy eyes») assosiert med farmakologiske effekter av legemidler. Antidepressiva er assosiert med ødem som bivirkning (11). En forklaring kan være at påvirkning av serotonerg/adrenerg transmisjon gir endret vaskulær homeostase i hudområder hos disponerte pasienter (11). For Cipralex viser produktomtalen til ødem som en mindre vanlig bivirkning, og angioødem som en bivirkning med ukjent frekvens (12). En oversiktsartikkel viser til at ca. 30 % av ødem forårsaket av psykotrope legemidler er lokalisert i ansiktet (13).

Østrogener er assosiert med ødem som bivirkning (9), og idiopatisk ødem kan skyldes fysiologiske hormonelle effekter. En forklaring er påvirkning av vaskulær homeostase (9). Både østriol og østradiol er kjemisk og biologisk identisk med endogene hormoner. Hypersensitivitet ovenfor endogene hormoner er uvanlig (14). Østrogen kan være en utløsende faktor for episoder med angioødem hos de som har den sjeldne tilstanden HAE. Et slikt angioødem vil oftest være svært uttalt og østrogener er kontraindisert ved tilstanden (15).

Et legemiddelindusert ødem som skyldes en farmakologisk mekanisme, kan forsvinne ved dosereduksjon og seponering. Rask titrering/høyere doser (doseavhengig effekt) kan øke sannsynlighet for debut av tilstanden (13).

Oppsummering

Legemiddelindusert ødem er diagnostisk utfordrende, og det foreligger fremdeles kunnskapshull. I diagnostikk vil legemiddelanamnese, risikoforhold, lokalisasjon, tidsperspektiv på utvikling og reversering av ødem, grad av symptomer, immunologiske tilleggssymptomer, respons på seponering, og effekt av behandling være eksempler på momenter i en vurdering. Nomenklatur i medisinsk litteratur er upresis, noe som påvirker risikopersepsjon og kliniske tiltak.