Leversykdommer

Leverskade og leversvikt benyttes gjerne som samlebetegnelser for en rekke sykdom­s­tilstander i lever som har ulikt opphav. Ulike sykdommer kan på forskjellige måter påvirke leveren. I noen tilfeller kan leveraffeksjonen være så stor at leverens evne til å metabolisere legemidler reduseres. Andre ganger påvirker ikke leversykdommen den legemiddelmetaboliserende kapasiteten i det hele tatt (1).

Nedsatt legemiddelmetabolisme ved leversykdommer kan skyldes blant annet nedsatt ekspresjon og aktivitet i de metaboliserende CYP-enzymene, hovedsakelig subtypene CYP1A, CYP2C19 og CYP3A og endret sirkulasjon i leveren (2). I tillegg vil redusert proteinsyntese, av for eksempel albumin, kunne øke fri fraksjon av høyt proteinbundne legemidler, og dermed øke effekt og risiko for bivirkninger av legemidlet (1-3).

Generelt sett skal en leveraffeksjon være svært utbredt før leverens evne til å omdanne legemidler reduseres. Det finnes ingen biokjemisk eller annen undersøkelse som på en god måte kan si noe om leverens evne til å bryte ned legemidler ved leversykdom (1). Leverfunksjonstester som alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT) og gammaglutamyltransferase (gamma-GT) gir ingen god veiledning. Leveren har en betydelig reservekapasitet når det gjelder legemiddelmetabolsk funksjon. Mindre økninger i serumnivåene til ALAT, ASAT og gamma-GT vil derfor ikke påvirke metabolismen av legemidler nevneverdig (1). Ved legemiddelindusert økning til mer enn 2–3 ganger øvre referansegrense av for eksempel ALAT og bilirubin, bør pasienten følges nøye og seponering av det utløsende legemidlet bør vurderes (2).

Det er vanligvis først når albuminkonsentrasjonen i plasma synker og INR-verdien øker at leverens nedsatte evne til å metabolisere legemidler kan bli av betydning (1).

Antidepressiva og leverpåvirkning

Alle antidepressiva kan forårsake leverskade selv ved terapeutiske doser, men det er en sjelden bivirkning. Nedsatt leverfunksjon i form av mindre endringer i leverfunksjonstester ses hos mindre enn 1% av pasienter behandlet med selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) og serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI) og opptil 3% av de behandlet med monoaminoksidase (MAO)-hemmere og trisykliske antidepressiva (TCA). SSRI (spesielt escitalopram, citalopram og fluoksetin) ser ut til å ha minst potensiale for leverskade (4).

Forekomsten av antidepressiva-indusert levertoksisitet som krever sykehusinnleggelse er 1,28–4 tilfeller pr 100 000 pasientår (4). Leverskade forårsaket av antidepressiva er vanligvis forårsaket av en idiosynkratisk mekanisme og er dose-uavhengig. Vi har ikke funnet beskrevet noen veletablerte faktorer som kan predikere risikoen for leverskade av antidepressiva. Sahoo og medforfattere angir polyfarmasi, høy alder og komorbiditet som mulige risikofaktorer for antidepressiva-indusert leverskade. Eksisterende (kronisk) leversykdom, alkoholbruk/avhengighet og ulovlig stoffbruk er risikofaktorer som muligens kan utløse antidepressiva-induserte leverskader (4).

Antidepressiva ved nedsatt leverfunksjon

Ettersom leveren har stor reservekapasitet, skal leveren være betydelig affisert før doseringen av legemidler må justeres. Ved uttalte leverskader med sviktende proteinsyntese og økte INR-verdier vil metabolismen av legemidler, inkludert antidepressiva, kunne bli redusert. Spigset angir i en artikkel i Tidsskriftet at som en tommelfingerregel kan man regne med at dosen av legemidler som metaboliseres i leveren må reduseres til halvparten når INR-verdien kommer opp i området 1,5–2 (1).

Det vil variere fra legemiddel til legemiddel hvor stor dosereduksjon som kreves. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell (NLH) inneholder en systematisk oversikt over dosering av ulike legemidler ved nedsatt leverfunksjon eller sykdom i lever (2, 5). Ifølge NLH bør man ved leversykdom eller redusert leverfunksjon redusere dosen av SSRI, SNRI og TCA og unngå bruk av disse legemidlene ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (5).

Tross enkelte kasuistikker om SSRI- eller SNRI-indusert reversibel hepatotoksisitet hos pasienter uten kronisk leverskade eller nedsatt leverfunksjon, er dette å anse som sjeldne bivirkninger, og bør ikke være til hinder for å bruke SSRI eller SNRI hos pasienter med behandlingstrengende depresjon og leverskade eller nedsatt leverfunksjon (4).

Menon og medforfattere fraråder bruk av duloksetin (SNRI) hos pasienter med kronisk leverskade eller nedsatt leverfunksjon (3). Sertralin har blitt assoisert med fatal leverskade i enkelte kasuistikker (3), uten at dette kan stadfeste en sikker årsakssammneheng. Escitalopram, citalopram og fluoksetin ser ut til å ha minst potensiale for leverskade (3, 4). Vi har ikke funnet sikker dokumentasjon for at et SSRI er bedre egent enn de andre ved leverskade eller nedsatt leverfunksjon.

TCA er blant annet kjent for sine antikolinerge bivirkninger, ortostatisk hypotensjon og sentralnervøse effekter. Hos pasienter med kronisk leversykdom er utskillelsen av TCA gjerne redusert, og kan medføre økt risiko for disse bivirkningene ved normale doser (3).

Farmakodynamiske endringer ved alvorlig leversykdom

Selv om man justerer dosen med antidepressiva slik at serumkonsentrasjonen blir lik som hos leverfriske pasienter, kan pasienter med nedsatt leverfunksjon ha økt følsomhet for enkelte legemidler. Pasienter med leverchirrose har økt risiko for sentralnervøse bivirkninger av legemidler som opioider, benzodiazepiner, antipsykotika, antidepressiva og antihistaminer (1, 2, 4).

Ved alvorlig leversvikt kan en rekke legemidler gi økt risiko for hepatisk encefalopati, deriblant antidepressive legemidler (1, 4). Enkelte uspesifikke symptomer er vanlig både ved hepatisk encefalopati og depresjon. Dette har betydelige diagnostiske og behandlingsmessige konsekvenser for hvordan man skiller depresjon fra hepatisk encefalopati og identifiserer hepatisk encefalopati hos en pasient som allerede er diagnostisert med depresjon og leversykdom (4).

Ved leverskade som gir nedsatt syntese av koagulasjonsfaktorer, kan blødningsrisikoen øke ved bruk av andre legemidler som øker blødningsrisikoen, for eksempel ASA og NSAID, og effekten av antikoagulantia vil kunne påvirkes (1-3). Pasienter med kronisk leversykdom har økt risiko for øsofagusvaricer, og bruk av protonpumpehemmer kan vurderes ved bruk av SSRI/SNRI hos denne pasientpopulasjonen (4).

Praktiske råd ved nedsatt leverfunksjon

Sykdom i leveren eller nedsatt leverfunksjon betyr ikke nødvendigvis at pasienten får endret legemiddelmetabolisme, effekt eller risiko for bivirkninger av antidepressive legemidler.

Det foreligger ikke dokumentasjon for at et antidepressiva legemiddel er bedre egnet enn et annet ved nedsatt leverfunksjon. Ved valg av antidepressiva bør det tas hensyn til blant annet eventuelle legemiddelinteraksjoner, komorbiditet og økt risiko for bivirkninger.

Det er først ved mer uttalt leveraffeksjon med sviktende proteinsyntese, at legemiddelmetabolismen kan reduseres i betydelig grad. Det er liten grunn til å redusere legemiddeldosen hvis albuminkonsentrasjonen eller INR-nivåene ikke er påvirket (1). Likevel er det anbefalt å starte forsiktig og øke legemiddeldosen gradvis basert på klinisk effekt og eventuelt bivirkninger hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Dette gjelder for både SSRI, SNRI og TCA (2-4). Ved kronisk leverskade og INR-verdier i området 1,5-2 bør man som en generell regel halvere vedlikeholdsdosen (1, 3, 4).

Serumkonsentrasjonsmålinger bør utføres for de legemidlene der det finnes analysemetoder tilgjengelig (1). Menon og medforfattere anbefaler leverfunksjonstester ved forverring av leverskade eller kliniske tegn på forverring av preeksisterende leverskade (3). Ved legemiddelindusert økning til mer enn 2-3 ganger øvre referansegrense av for eksempel ALAT og bilirubin, bør pasienten følges nøye og seponering av det utløsende legemidlet vurderes (2).