P-piller er et effektivt prevensjonsmiddel, men på grunn av økt risiko for venøs tromboembolisme (VTE) ved bruk av østrogen, har man ikke gitt opp jakten på nye kombinasjons-p-piller med like god beskyttelse mot graviditet, men med lavere risiko for VTE. Zoely (nomegestrol+ østradiol), Qlaira (dienogest+østradiol) og Drovelis (drospirenon+ estetrol) er blant de nyeste kombinasjons-p-pillene på markedet. Felles for disse er at de inneholder naturlig østrogen, enten østradiol (E2) eller estetrol (E4), som er basert på føtalt østrogen. De aller fleste kombinasjons-p-pillene inneholder det syntetiske østrogenet etinyløstradiol (EE).

RELIS har mottatt spørsmål om de nye østrogenene i kombinasjons-p-piller er tryggere med tanke på VTE. Stemmer virkelig dette? Burde retningslinjer og veiledere oppdateres og inkludere de nye preparatene?

Risiko for VTE og klinisk betydning

Alle p-piller med østrogen gir økt risiko for VTE (1, 2). For de fleste kvinner er likevel fordelene med hormonell prevensjon større enn den mulige risikoen (1, 3). De gir god beskyttelse for uønsket graviditet og de vanligste bivirkningene er ofte milde og/eller forbigående, slik som uregelmessig blødninger, kvalme, hodepine og ømme bryster (1).

I løpet av de siste 60 årene har dosen EE blitt betydelig redusert, først og fremst for å begrense bivirkninger. Likevel kan EE, selv ved lave doser, forårsake alvorlige kardiovaskulære komplikasjoner, spesielt hos pasienter med risikofaktorer (4).

Kvinner som bruker kombinasjons-p-piller med EE har i epidemiologiske studier vist å ha 3-6 ganger økt risiko for å utvikle VTE. Dette tilsvarer en insidensrate på omtrent 5-12 per 10 000 kvinner per år, avhengig av type gestagen som brukes i kombinasjons-preparatet og dose EE. Til sammenligning er insidensraten omtrent 2 per 10 000 kvinner per år blant de som ikke bruker kombinasjons-p-piller eller ikke er gravide som får trombose (5, 6). Selv om den relative risikoen kan virke skremmende er det viktig å merke seg at den absolutte risikoen for VTE fremdeles er lav og det er svært få kvinner som bruker kombinasjons-p-piller som får VTE.

P-piller uten østrogen gir ikke økt risiko for VTE hos friske kvinner (2). Likevel har studier som inkluderer kombinasjonspreparater vist at risiko for VTE er forskjellig ut fra hvilket gestagen som er i kombinasjons-p-pillen (5). Kombinasjonen levonorgestrel+EE har vært assosiert med lavere risiko for VTE sammenlignet med kombinasjons-p-piller med EE som inkluderer nyere gestagener, for eksempel desogestrel, gestoden eller drospirenon (5-9).

Hvilke preparater anbefales i retningslinjer og veiledere?

Norsk gynekologisk forening og Direktoratet for medisinske produkter (DMP) anbefaler langtidsvirkende prevensjon (hormonspiral eller p-stav) som førstevalg for alle kvinner med behov for prevensjon. Bakgrunnen er at disse prevensjonsmidlene gir god beskyttelse mot graviditet og at de ikke øker risikoen for trombose (2, 10).

For kvinner som skal starte opp med prevensjon og ønsker en kombinasjons-p-pille anbefaler de et legemiddel med gestagenet levonorgestrel eller norgestimat (levonorgestrel+EE (Microgynon, Oralcon, Melleva, Loette, Mirabella) eller norgestimat+EE (Amorina)), da disse per nå har vist lavest absolutt risiko for tromboemboli blant kombinasjons-p-pillene (2, 5, 10). Dette er i tråd med internasjonale anbefalinger og retningslinjer om bruk av kombinasjons-p-piller (1, 4, 6, 8). I studier og metaanalyser som ligger til grunn for disse anbefalingene, sammenlignes sikkerheten mellom kombinasjons-p-piller som alle inneholder EE.

Hvorfor er ikke de nye østrogen-preparatene inkludert i retningslinjer og veiledere?

De nyere kombinasjons-p-pillene med naturlige østrogener, slik som estetrol (E4) eller østradiol (E2), er ikke inkludert i studiene som ligger til grunn for anbefalingene om valg av kombinasjons-p-piller i de ulike retningslinjer og veiledere. eMetodebok for seksuell helse viser til at man per tid ikke kjenner til den absolutte risikoøkningen for disse nye kombinasjons-p-pillene (5).

Ifølge eMetodebok for seksuell helse er det ikke vist at kombinasjons-p-piller med E4 eller E2 gir noen fordeler eller ulemper med redusert eller økt risiko for bivirkninger (5). Drospirenon+E4 (Drovelis), nomegestrol+E2 (Zoely) og dienogest+E2 (Qlaira) er relativt nye på markedet, og det finnes fremdeles begrenset med epidemiologiske data på sikkerhet hos kvinner med ulik kardiovaskulær bakgrunnsrisiko. I de godkjente norske preparatomtalene (SPC) er det følgelig oppgitt de samme kontraindikasjonene med tanke på risiko for VTE som i SPC til kombinasjons p-piller med EE (11). Enkelte studier viser likevel til lavere risiko fro VTE ved bruk av drospirenon+E4, nomegestrol+E2 og dienogest+E2 sammenlignet med de som inneholder EE (4, 6, 12, 13).

Østradiol (E2) og estetrol (E4) versus etinyløstradiol (EE) og risiko for VTE

Kombinasjons-p-piller med E2 og den nyeste kombinasjonen med drospirenon+E4 (markedsføringsdato 1. juli 2022) anses å gi en mer fysiologisk tilnærming, som potensielt kan føre til lavere risiko for VTE sammenlignet med EE. Foreløpige studier og farmakologiske data tyder på at E2 og E4 kan ha en mindre uttalt effekt på koagulasjonsfaktorer og det hemostatiske systemet sammenlignet med EE, og som i så fall kan gi potensielt lavere risiko for VTE (4, 6, 13). I tillegg stimulerer ikke E4 nyrevæskeretensjon gjennom renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) (4). På grunn av lavere innvirkning på lipid- og karbohydratmetabolisme, leverfunksjon, hemostase og seksualhormonbindende globulin (SHBG), sammenlignet med EE, kan preparater med E2 og E4 være å foretrekke til kvinner med økt risiko for metabolske og hemostatiske problemer, som røykere, overvektige eller kvinner over 40 år (13).

Evidensgrunnlaget for risiko for VTE blant ulike kombinasjons-p-piller som inneholder EE og naturlige østrogener er økende. Resultatene er foreløpig sprikende, og enkelte studier tyder på redusert risiko for VTE ved bruk av E2 eller E4 sammenlignet med EE, mens andre studier rapporterer ingen forskjell (6).

I en metaanalyse inkluderte Duoxfils og medforfattere data fra fem observasjonsstudier med over 560 000 kvinner hvor de sammenlignet risiko for VTE ved bruk av syntetiske og naturlige østrogener. De fant at brukere av kombinasjons-p-piller med E2 hadde 33% lavere risiko for VTE sammenlignet med de som brukte kombinasjons-p-piller med EE (6). I epidemiologiske studier justert for konfunderende faktorer fant de 49% redusert risiko for VTE ved bruk av kombinasjons-p-piller med E2 sammenlignet med levonorgestrel+EE (6).

Creinin og medforfattere utførte en sekundæranalyse av to åpne fase-III-studier som inkluderte kvinner i alderen 16 til 50 år og som brukte drospirenon+E4 i 13 sykluser. Formålet med studien var å evaluere kardiovaskulær sikkerhet hos studiedeltakere som fikk drospirenon+E4 og samtidig hadde kardiovaskulær risiko. Forfatterne fant ingen forskjell i seponering grunnet bivirkninger hos pasienter med og uten kardiovaskulær risikofaktor (4). Totalt seks (0,18 %) deltakere seponerte drospirenon+E4 på grunn av en kardiovaskulær hendelse inkludert 2/2007 (0,10%) uten kardiovaskulære risikofaktorer og 4/1410 (0,30%) med kardiovaskulære risikofaktorer. Blant de fire pasientene med kardiovaskulære risikofaktorer seponerte én pasient på grunn av DVT, mens de andre tre seponerte på grunn av hypertensjon. Det er ikke mulig å konkludere med at drospirenon+E4 er trygt hos pasienter med hypertensjon basert på disse studieresultatene. Den lave hypertensjonsraten, selv hos studiedeltakerne med høyt, normalt blodtrykk som utgangsverdi, med tillegg av én ekstra kardiovaskulær risikofaktor, gir grunnlag for å gå videre med studier på bruk av drospirenon+E4 hos pasienter med hypertensjon for å evaluere sikkerhet på bruk i denne pasientgruppa (4).

I en nylig publisert studie benyttet forfatterne data fra EudraVigilance-databasen (europeisk bivirkningsovervåkning) til å evaluere risikoen for VTE ved kombinasjons-p-piller med naturlige østrogener (E2 og E4). Disproporsjonalitetsanalysen* viste at kombinasjons-p-piller som inneholdt E2 eller E4 hadde betydelig lavere proporsjonalitetsrapporteringsrater for trombotiske hendelser sammenlignet med EE-baserte kombinasjons-p-piller. Funnene støtter hypotesen om at E2 og E4-baserte kombinasjons-p-piller har en tryggere trombotisk profil enn kombinasjons-p-piller med EE (12).

Konklusjon

Selv om kombinasjonspreparater med østradiol (Zoely og Qlaira) og estetrol (Drovelis) representerer en ny generasjon p-piller med potensielt lavere risiko for venøs tromboembolisme (VTE), er det per i dag begrenset dokumentasjon på endring i risiko sammenlignet med etablerte kombinasjons-p-piller. De foreløpige dataene er lovende, men det er fortsatt for tidlig å trekke sikre konklusjoner om hvorvidt disse preparatene er tryggere enn kombinasjons-p-piller med etinyløstradiol og levonorgestrel eller norgestimat. Langtidsvirkende prevensjon (hormonspiral eller p-stav) er førstevalg for alle kvinner med behov for prevensjon, på grunn av effekt og sikkerhet. Hos kvinner som likevel ønsker en kombinasjons-p-pille, kan et av de nye preparatene være et alternativ til de tradisjonelle kombinasjons-p-pillene, men vi kan ikke utelukke at dette også inkluderer kvinner med kardiovaskulær risiko.

*Disproporsjonalitetsanalyser i bivirkningsdata er en indikator for om en konkret bivirkning er hyppigere rapportert med ett bestemt legemiddel enn forventet i materialet. Dette beregnes ut fra antallet bivirkningsrapporter totalt, for den gitte bivirkningen, for det aktuelle legemiddelet og antallet rapporter som setter bivirkningen og legemiddelet i mulig sammenheng. En positiv IC-verdi fra disproporsjonalitetsanalyser kan likevel ikke alene dokumentere en sikker årsakssammenheng mellom et legemiddel og en bivirkning. Det må gjøres en grundig signalutredning for å bekrefte eller avkrefte dette (14).