I forrige utgave av Utposten ble det redegjort for vurdering av farmakokinetiske interaksjoner, det vil si hvordan legemidlene påvirker nivåene av hverandre, med enzalutamid (Xtandi) som illustrerende eksempel (1). I denne oppfølgende artikkelen rettes fokus mot farmakodynamiske interaksjoner, det vil si interaksjoner som omhandler legemidlenes virkemåte. Farmakodynamiske interaksjoner kan resultere i additive, synergistiske eller antagonistiske effekter og kan være klinisk betydningsfulle.

Interaksjonsvarsler – et utgangspunkt for klinisk vurdering

For å vurdere klinisk relevans av et interaksjonsvarsel, kreves både farmakologisk innsikt og forståelse for pasientens helhetlige situasjon. Interaksjonens betydning kan variere med faktorer som alder, komorbiditet, organfunksjon, tidligere legemiddelrespons, tilgjengelige alternativer og behandlingsmål.

Interaksjonsvarslene vil kunne variere mellom de ulike databasene. Disse forskjellene kan i stor grad tilskrives ulikt datagrunnlag, herunder bruk av teoretiske farmakologiske modeller, preparatomtaler og kasuistikker. I tillegg varierer redaksjonelle beslutninger mellom databasene, blant annet når det gjelder hvilke interaksjoner som inkluderes, hvordan alvorlighetsgrad klassifiseres og hvilke kliniske anbefalinger som gis. Dette kan føre til at en potensiell interaksjon er nevnt i én database, men utelatt i en annen. Ved vurdering av legemiddelkombinasjoner bør derfor flere kilder benyttes (2, 3).

RELIS mottar jevnlig henvendelser om legemiddelinteraksjoner og kan bidra med å tolke interaksjonsvarsler og gi vurderinger tilpasset pasientens kliniske situasjon. Dette kan være til hjelp for forskriver i arbeidet med å sikre trygg og rasjonell legemiddelbruk.

Eksempel på spørsmål til RELIS: Bruk av kvetiapin hos pasient med Alzheimers demens og/eller vaskulær demens som behandles med donepezil gir «rødt interaksjonsvarsel». Tilsvarende varsel fremkommer ikke ved søk i eksempelvis svenske og danske interaksjonsdatabaser. Hva skyldes ulik informasjon og hvordan forholde seg til dette?

Kombinasjonen kvetiapin og donepezil er eksempel på hvordan ulike interaksjonsdatabaser kan gi varierende vurderinger. Eventuelle interaksjoner mellom disse legemidlene vurderes å være farmakodynamiske (4-7). Ikke alle interaksjonsdatabaser inkluderer farmakodynamiske interaksjoner. Eksempelvis fokuserer de svenske og danske interaksjonsdatabasene primært på farmakokinetiske interaksjoner (8, 9).

Interaksjoner.no

I den norske interaksjonsdatabasen (interaksjoner.no), som ligger til grunn for interaksjonsvarslene i norske forskrivningssystemer, er det angitt at kombinasjonen kvetiapin og kolinesterasehemmere bør generelt unngås ved demens. Dette er begrunnet med at kvetiapin har antikolinerge egenskaper og kan dermed motvirke effekten av det økte acetylkolinnivået som kolinesterasehemmere gir. Den kliniske konsekvensen av dette er økt sannsynlighet for terapisvikt og risiko for delir/forvirring hos demenspasienter (4). Datagrunnlaget for dette er indirekte og bygger på farmakodynamiske egenskaper og vurderinger snarere enn dokumenterte kliniske interaksjoner (4, 10).

Som alternativer til kvetiapin nevnes aripiprazol og risperidon, grunnet deres lave eller fraværende antikolinerge aktivitet. Interaksjonsdatabasen henviser til en studie hvor forfatterne, basert på in vitro-data og publiserte farmakokinetiske parametere, har utviklet en modell for å estimere antikolinerg aktivitet ved terapeutiske doser av atypiske antipsykotika. Studien konkluderer med at klozapin, og i mindre grad olanzapin og kvetiapin, utviser klinisk relevant antikolinerg effekt ved terapeutiske konsentrasjoner. Aripiprazol og risperidon viste derimot ingen målbar antikolinerg aktivitet ved noen av de modellerte konsentrasjonene (11).

Micromedex

I interaksjonsdatabasen til Micromedex advares det mot samtidig bruk av kvetiapin og legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet. Denne advarselen bygger på informasjon fra preparatomtalen til kvetiapin, hvor QT-forlengelse er oppgitt som en potensiell bivirkning (5). QT-forlengelse er observert hos 0,1–1 % av pasientene i kliniske studier og er også rapportert etter markedsføring, både ved terapeutiske doser og ved overdosering (12).

Tilsvarende er det i preparatomtalen til donepezil rapportert tilfeller av QT-forlengelse og torsade de pointes etter markedsføring. Det anbefales derfor forsiktighet ved samtidig bruk av donepezil hos pasienter med risikofaktorer, som elektrolyttforstyrrelser, preeksisterende hjertesykdom eller samtidig bruk av andre QT-forlengende legemidler (13).

Lexi-Interact

Ved søk i interaksjonsdatabasen Lexi-Interact fremkommer en tredje type interaksjon mellom donepezil og antipsykotika, der det advares mot ekstrapyramidale symptomer (EPS). Dette er basert på to kasuistikker der alvorlig EPS oppsto kort tid etter oppstart av samtidig behandling med risperidon og donepezil (6).

Når det gjelder risiko for EPS, har kvetiapin vist en gunstigere bivirkningsprofil sammenlignet med risperidon og olanzapin. En nettverks meta-analyse av eldre pasienter med demens viste at pasienter som fikk risperidon hadde 3,75 ganger høyere odds for å utvikle EPS enn de som fikk kvetiapin. Pasienter som fikk olanzapin hadde lavere odds for EPS enn risperidon, men fortsatt høyere enn kvetiapin (14).

Videre er det, ifølge Lexi-Interact, rapportert ett tilfelle av malignt nevroleptikasyndrom hos en pasient som startet samtidig behandling med donepezil og olanzapin (6).

Stockley’s Drug Interactions

Interaksjonsdatabasen Stockley’s Drug Interactions gir ingen treff på interaksjonssøket donepezil og kvetiapin. Kombinasjonen aripiprazol og donepezil gir heller ingen treff. Ved søk på kombinasjonene risperidon eller olanzapin og donepezil henvises det til de samme kasuistikkene omtalt i Lexi-Interact. Rådet som gis er «at samtidig bruk kan være nyttig og trenger derfor ikke unngås, men pasienter som får antikolinesterase sammen med et antipsykotikum bør følges nøye med tanke på bivirkninger fra antipsykotika (som EPS), og spesielt for tegn på malignt nevroleptikasyndrom, der bivirkninger som bevegelsesforstyrrelser er rapportert” (7).

RELIS`vurdering

Dokumentasjon av effekt og risiko ved bruk av antipsykotika hos pasienter med demens bør også tas i betraktning. Ifølge nasjonal faglig retningslinje for adferdsmessige og psykologiske symptomer ved demens, kan antipsykotika ha effekt ved psykotiske symptomer og aggressiv agitasjon ved demens, men effekten er begrenset og forbundet med potensielle alvorlige bivirkninger. Blant annet advares det mot økt risiko for kardiovaskulære hendelser, hjerneslag og død hos eldre pasienter med demens (15-17). Ikke-aggressiv agitasjon bør som hovedregel ikke behandles med legemidler (15).

I Norge er risperidon det eneste antipsykotiske legemidlet med godkjent indikasjon for korttidsbehandling (inntil seks uker) ved psykotiske symptomer og aggresjon ved moderat til alvorlig Alzheimers demens. Kvetiapin har vist begrenset og usikker effekt på adferdsmessige og psykologiske symptomer ved demens og vurderes som klinisk irrelevant i denne sammenhengen. Antipsykotikabehandling bør være kortvarig, med lavest mulig effektiv dose og effekt og bivirkninger må vurderes regelmessig. Behandling utover tre måneder bør unngås, men kan vurderes i spesielle tilfeller (15).

Det foreligger ingen dokumentert klinisk skade ved samtidig bruk av donepezil og kvetiapin. Samtidig bruk kan vurderes, men krever individuell vurdering og tett oppfølging. Pasientens demensgrad, eventuell tidligere respons på antipsykotika og bivirkningsrisiko bør inngå i vurderingen. Ved kombinasjonsbehandling bør pasienten monitoreres for kognitiv svikt, forvirring, EPS og QT-forlengelse.

Oppsummering

Eksempelet med kvetiapin og donepezil illustrerer hvordan ulike interaksjonsdatabaser kan gi ulik informasjon, også ved farmakodynamiske interaksjoner. Det norske interaksjonsvarselet peker på motsatte effekter av kvetiapin og donepezil. Mens internasjonale databaser og RELIS’ vurdering drar i tillegg inn aspekter som forlenget QT-tid, ekstrapyramidale symptomer, malignt nevroleptikasyndrom og effekt og bivirkninger i pasientgruppen.