Guanfacin ved ADHD hos voksne

Hovedbudskap

• Guanfacin er ikke godkjent til behandling av ADHD hos voksne i Norge.
• Leger kan forskrive guanfacin mot ADHD til voksne (off-label), men påtar seg da et særskilt ansvar.
• Ved god effekt av guanfacin i ungdomsår kan kontinuering være et tryggere valg enn å bytte legemiddel.
• Det er viktig med tett kontroll av effekt og bivirkninger samt å hyppig revurdere behandlingen ved all ADHD-behandling.
• Guanfacin bør unngås hos gravide og ammende.

Indikasjoner for guanfacin
ADHD forekommer hyppigst i barnealder, men også voksne får diagnosen (1).

Guanfacin er et langtidsvirkende og ikke-sentralstimulerende legemiddel. Nøyaktig virkningsmekanisme av guanfacin ved ADHD er ikke kjent, men på reseptornivå virker guanfacin som en selektiv agonist på alfa-2a-adrenerge reseptorer (2). Tabletter med forlenget frisetting er i Norge kun godkjent for behandling av barn og ungdom (6-17 år) med ADHD/hyperkinetisk forstyrrelse, hvor bruk av sentralstimulerende ikke har vist seg egnet, ikke er tolerert eller har vist seg å være ineffektive (3). Behandling av ADHD hos voksne med guanfacin er følgelig utenfor godkjent indikasjon (off-label) i Norge. Leger står likevel fritt til å forskrive guanfacin mot ADHD til voksne, men påtar seg da et særskilt ansvar for pasienten (4).

Den godkjente amerikanske preparatomtalen (SPC) for guanfacin med forlenget frisetting angir ikke aldersgruppe spesifikt i indikasjonen, men for voksne oppgis kun farmakokinetiske data fra friske, frivillige (n=495). I USA er guanfacin uten forlenget frisetting godkjent til behandling av hypertensjon med sikkerhetsdata for voksne i SPC (5). I Japan er guanfacin godkjent til behandling av ADHD også hos voksne siden 2019 (6).

For at et legemiddel skal få godkjent indikasjon mot en sykdom kreves det at dette søkes om til legemiddelmyndighet i relevant land. Dette vil være, for eksempel, Statens legemiddelverk i Norge, European Medical Association (EMA) for sentral godkjenning i EU/EØS eller Food and Drug Administration (FDA) i USA. En slik søknad har kostnader i seg selv (gebyrer), og krever samtidig dokumentasjon av effekt mot aktuell sykdom og sikkerhetsdata for relevant populasjon. Å gjennomføre akseptable studier for å fremskaffe slik dokumentasjon er både tidkrevende og kostbart. Krav til søknadens innhold og aktuelle gebyrer er beskrevet i legemiddelforskriften (7). I tillegg angir nasjonal faglig retningslinje at sentralstimulerende legemidler bør være førstevalg (8), noe som reduserer andelen aktuelle pasienter.

Dokumentasjon for bruk av guanfacin til voksne med ADHD
Godkjenningen i Japan er trolig basert på en randomisert klinisk studie (RCT) gjennomført i Japan hvor 101 voksne med ADHD fikk guanfacin med forlenget frisetting i dosering 4-6 mg i fem uker etter opptrapping og påfølgende gradvis dosereduksjon. Pasientene hadde statistisk større reduksjon i symptomskår i den japanske versjonen av ADHD RS IV-skalaen enn placebogruppen (n=100). I behandlingsgruppen rapporterte 81,2% bivirkninger mot 62% i placebogruppen, og 19,8% seponerte behandlingen på grunn av bivirkninger blant de som fikk guanfacin mot 3,0% i placebogruppen. De vanligst rapporterte bivirkningene i guanfacingruppen var søvnighet, tørste, blodtrykksfall, postural svimmelhet og forstoppelse (9, 10).

I subgruppe-analysene ser det ut til at kvinner, og pasienter med lav vekt (<50 kg), kan være mer utsatt for å oppleve bivirkninger av guanfacin, spesielt reduksjon i blodtrykk. Opptitreringsfasen er en spesielt utsatt periode for slike bivirkninger (10).

I alt 150 av deltagerne i studien nevnt over (9, 10) og 41 nye, voksne pasienter med ADHD ble inkludert i en ny, åpen studie med samme dosering i 50 uker. Også i denne studien rapporterte pasientene signifikant reduksjon i symptomskår i den japanske versjonen av ADHD-skalaen. Tilsvarende bivirkningsmønster ble rapportert, noe som kan være farget av at nesten 80% av pasientene deltok i begge studiene. I denne studien over 50 uker rapporterte 94,2% minst én bivirkning i løpet av behandlingsåret og 19,9% seponerte behandlingen på grunn av bivirkninger i løpet av studieperioden (11, 12).

Både i England og Canada er det gjort vurderinger av guanfacin til voksne med ADHD før resultatene fra de japanske studiene ble tilgjengelige. Begge disse konkluderer følgelig med at det er mangelfull dokumentasjon for effekt og sikkerhet av guanfacin til voksne med ADHD (13, 14). Forfatterne av en systematisk oversikt fra 2023 konkluderer med at kunnskapsgrunnlaget fremdeles er begrenset, og at sikkerhetsprofilen til guanfacin bør studeres nærmere med tanke på de japanske resultatene og andelen som seponerte behandlingen (15).

I en amerikansk RCT fikk 26 voksne pasienter med ADHD som hadde utilstrekkelig effekt av behandling med sentralstimulerende legemidler tillegg av guanfacin 1-6 mg, eller placebo i ti uker. I denne studien fant man signifikant bedring, men i samme størrelsesorden hos begge gruppene. Ingen pasienter seponerte behandlingen under studien på grunn av bivirkninger. Det er vanskelig å trekke noen konklusjoner om eventuell effekt av guanfacin hos voksne med ADHD basert på resultatene i denne studien (16). Kombinasjonen av sentralstimulerende midler og guanfacin har blitt testet i behandling av ADHD hos barn/ungdom for å oppnå en forsterket effekt. En slik forsterkning av effekten hos voksne med ADHD støttes ikke av forskningsdata eller klinisk erfaring (16-18).

Bivirkningsprofil og interaksjoner
Sentralstimulerende legemidler og sympatomimetika som atomoksetin kan gi økt puls og blodtrykk. Kardiovaskulære bivirkninger som konsekvens av økt blodtrykk er beskrevet i SPC for alle legemidlene som benyttes i behandling av ADHD med unntak av alfa-2-adrenerge agonister. Disse legemidlene har derfor en rekke kontraindikasjoner og forsiktighetsregler ved kardiovaskulær sykdom (19, 20).

Alfa-2-adrenerge agonister som guanfacin reduserer derimot hjerterytme og blodtrykk og brukes i andre land som antihypertensivum. Kjente, mulige bivirkninger av guanfacin er derfor hypotensjon, bradykardi og ortostatisk blodtrykksfall, som gir høyere risiko for synkope og fall. Blodtrykket kan øke ved seponering eller rask nedtrapping av guanfacin (3, 5). Disse bivirkningene av guanfacin er uttalt doseavhengige og årsak til at legemidlet må gis i opptrappende doser og eventuelt nedtrappes før seponering (3, 5, 19).

Pasientens kardiovaskulære status, samt potensielle interaksjoner med øvrige legemidler bør kartlegges og vurderes før oppstart av guanfacin. Vær oppmerksom på at farmakodynamiske interaksjoner, som eksempelvis additiv blodtrykksreduksjon, ofte ikke er inkludert i varslene eller vurderingene i interaksjonsdatabaser (20, 21). Pasienten bør også informeres om at somnolens og sedasjon kan forekomme, særlig tidlig i behandlingen eller ved doseøkninger. Dersom bivirkningene anses som betydelige eller vedvarende, bør dosereduksjon eller skift til annen behandling vurderes (3, 8).

Økt kardiovaskulær risiko ved langvarig bruk av legemidler mot ADHD som gir økt blodtrykk er teoretisk plausibelt, men dette er i all hovedsak ikke undersøkt for pasienter med eksisterende kardiovaskulær sykdom. Økt/høyt blodtrykk og puls er derfor en vanlig årsak til at ADHD-behandling seponeres. Det finnes ikke data som gir grunnlag for å rangere ADHD-legemidler med hensyn til kardiovaskulær risiko, men flere steder åpnes det for at behandling kan gjennomføres også hos pasienter med eksisterende kardiovaskulær sykdom, forutsatt at kardiolog involveres både før og underveis i behandlingen (19, 20). Guanfacins kardiovaskulære bivirkningsprofil kan åpne for andre vurderinger ved samtidig kardiovaskulær sykdom enn for de øvrige legemidlene som brukes ved ADHD i Norge i dag.

Kontinuering versus oppstart med guanfacin i voksen alder
For ungdommer som behandles med guanfacin mot slutten av ungdomstiden og det vurderes at behandling bør fortsette, er det fra et farmakologisk perspektiv ingen grunn til å tro at guanfacins effekt på ADHD-symptomer vil reduseres vesentlig, eller at bivirkningsprofilen vil endre seg betydelig, etter fylte 18 år. Etter vår vurdering er det heller ingen åpenbare fordeler ved å endre behandling til et sentralstimulerende preparat eller atomoksetin med godkjent indikasjon hos voksne med ADHD dersom pasienten er behandlet med god effekt uten plagsomme bivirkninger av guanfacin når vedkommende blir voksen. Dersom man velger å behandle voksne med ADHD med guanfacin er det viktig, som for andre legemidler mot ADHD, med tett kontroll av effekt og bivirkninger samt å hyppig revurdere behandlingen (8, 15).

Det at guanfacin ikke har godkjent indikasjon i Norge til behandling av voksne med ADHD, at den tilgjengelige dokumentasjonen er svært sparsom og at den nasjonale retningslinjen angir at sentralstimulerende legemidler bør være førstevalg (8), taler alle for at man ikke bør starte med guanfacin til voksne som nydiagnostiseres med ADHD. Guanfacin kan teoretisk sett være et gunstigere valg enn alternativene til pasienter med samtidig hypertensjon, der guanfacins antihypertensive effekt kan utnyttes. Det understrekes at en slik «dobbeltindikasjon» for guanfacin ikke er studert.

Bruk av guanfacin hos gravide og ammende
En annen problemstilling man i større grad må ta hensyn til ved behandling av voksne pasienter er muligheten for graviditet og amming under behandling. Det foreligger kun én studie der gravide er behandlet med guanfacin, da mot preeklampsi i siste del av svangerskapet. I denne ble 30 gravide behandlet i 16-68 dager. Det ble ikke observert misdannelser eller andre komplikasjoner blant de nyfødte, men 20% hadde lav fødselsvekt, noe som også kan tilskrives preeklampsien. På bakgrunn av svært lite data anbefales ikke behandling med guanfacin under svangerskap (3, 22-26).

Det er også manglende data med hensyn til guanfacins overgang til morsmelk og eventuelle effekter på diebarn. Da guanfacin er et relativt lite molekyl, vil man forvente at det vil passere over til morsmelk. Teoretiske bivirkninger hos diebarn vil være sedasjon og hypotensjon. Basert på manglende data anbefales ikke guanfacin til ammende (3, 26-28). Guanfacin kan redusere prolaktinnivåene i serum, men det er uklart om dette vil på virke melkeproduksjonen signifikant (29).

Konklusjon
Guanfacin er ikke godkjent for behandling av voksne med ADHD i Norge, men kan forskrives utenfor godkjent indikasjon, hvor legen påtar seg et særskilt ansvar for pasienten. For ungdommer som behandles med guanfacin mot slutten av ungdomstiden og det vurderes at behandling fortsatt er nødvendig, er det fra et farmakologisk perspektiv ingen grunn til å tro at guanfacins effekt på ADHD-symptomer vil reduseres vesentlig, eller at bivirkningsprofilen vil endre seg betydelig, etter fylte 18 år. Guanfacin er generelt ikke førstevalg for voksne med ADHD, men kan teoretisk sett være et gunstigere valg enn alternativene til pasienter med samtidig hypertensjon, der guanfacins antihypertensive effekt kan utnyttes. Kardiovaskulær status, komorbiditeter og samtidig bruk av andre legemidler med interaksjonspotensial bør vurderes først. Dersom man velger å behandle voksne med ADHD med guanfacin er det viktig med tett kontroll av effekt og bivirkninger samt å hyppig revurdere behandlingen.