Det er godt etablert at ACE i tillegg til å konvertere angiotensin I til angiotensin II, også er viktig for nedbrytningen av bradykinin til inaktive metabolitter. Den karakteristiske tørrhosten som mange pasienter opplever som bivirkning av ACE-hemmere anses å være forårsaket av bronkokonstriksjon som følge bradykininopphopning i lungevev. Likeledes anses ACE-hemmerutløst angioødem å være relatert til opphopning av bradykinin i vevene. Kardilatasjon og ødemdannelse, trolig også mediert gjennom påvirkning på andre mediatorer, er en kjent biologisk effekt av bradykinin.

Hevelsene oppstår oftest i ansiktsregionen, særlig i øyelokkene, leppene og eventuelt i svelget, og de kan utvikles i løpet av minutter. I de fleste tilfeller opphører bivirkningen gradvis i løpet av 1-3 døgn uten at det oppstår komplikasjoner, men hvis slimhinner i svelget eller strupehodet affiseres, kan tilstanden føre til pustebesvær og i verste fall til kvelning. De fleste tilfeller av angioødem er medikamentutløst. Vanligste årsak er bruk av ACE-hemmer, men også angiotensin II-reseptorantagonister (AT2-blokkere) og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) kan gi angioødem. For flere av AT2-blokkerne anbefales forsiktighet ved bruk hos pasienter med angioødem i anamnesen (1).

I følge UpToDate gir ACE-hemmere angioødem hos 0,1-0,7% av pasientene. Angioødem utløst av ACE-hemmere oppstår oftest i løpet av de første månedene etter oppstart, men kan i prinsippet oppstå når som helst under behandlingen. Debut etter flere års behandling er beskrevet. Episodene med angioødem følger oftest et relativt forutsigbart mønster, hvor hevelsen utvikles over minutter eller timer og vedvarer i 1-3 døgn. Angioødemet vil opphøre også selv om ACE-hemmeren ikke seponeres, men fortsatt bruk av ACE-hemmer hos pasienter som har hatt en episode med angioødem øker risikoen for nye og mer alvorlige episoder. Pasienter som har utviklet angioødem under behandling med ACE-hemmer skal derfor ikke eksponeres for ACE-hemmere igjen (2).

Enkelte pasienter opplever også nye episoder med angioødem etter at ACE-hemmeren er seponert. Slike reaksjoner oppstår i all hovedsak den første måneden etter seponering, men for enkelte pasienter er det også rapportert gjentatte episoder med angioødem i flere måneder etter seponering. I disse tilfellene er det nærliggende å mistenke at andre predisponerende faktorer har vært av betydning og at ACE-hemmeren har senket terskelen for å utløse angioødem, men ikke alene vært årsak til reaksjonen (2, 3).

I 2015 ble det meldt tre tilfeller til RELIS hvor en ACE-hemmer mistenkes å være årsak til angioødem. En pasient var nylig startet på ACE-hemmer. En annen pasient hadde brukt ACE-hemmer i noen år, men anga å ha hatt flere lignende, men lettere og forbigående reaksjoner under behandlingen. I det siste tilfellet hadde pasienten nylig startet behandling med en DPP4-hemmer. Dette enzymet (DPP4) medvirker også til nedbrytningen av bradykinin. Det er plausibelt at metabolismen via DPP-4 får økt betydning når ACE hemmes og at samtidig hemming av begge enzymene, vil kunne øke risikoen for å utvikle angioødem. I en analyse av pasienter fra randomiserte fase-3-studier av DPP-4-hemmeren vildagliptin, fant man en odds ratio på 9,29 for angioødem hos ACE-hemmer-behandlede pasienter som fikk vildagliptin, sammenlignet med pasienter som fikk ACE-hemmer og placebo (eller annen komparator) (4-6).