_{Sist endret dato: 12. januar 2017}

Pasienter blir daglig eksponert for reklame for ulike naturmidler og kosttilskudd som frister med bedre helse, i de aller fleste tilfellene med svakt dokumentasjonsgrunnlag. I den grad det foreligger dokumentasjon er denne ofte basert på studier av enkeltdroger eller enkeltbestanddeler av en droge, og i mange tilfellene dreier det seg om in vitro- eller dyrestudier. Virkningen av det sammensatte, bruksferdige produktet er ofte ikke dokumentert. Mer problematisk er det at bivirkningsprofil og interaksjonspotensial er svært mangelfullt undersøkt eller ikke undersøkt i det hele tatt. Det er viktig å være oppmerksom på at ekstrakter eller oppkonsentrerte produkter kan ha større interaksjons- og bivirkningspotensial enn fortynnede produkter. En droge som anses å være trygg i de mengdene som inngår i normalt kosthold, er derfor ikke nødvendigvis like trygg når den inngår i et kosttilskudd. Videre kan innholdet av de ulike ingrediensene variere over tid. Det finnes også eksempler på at naturmidler har inneholdt andre stoffer, som legemidler eller forurensninger, enn det som er angitt fra produsenten (1-4).

RELIS anbefaler derfor generell tilbakeholdenhet ved bruk av naturmidler hos pasienter med alvorlig sykdom, samt hos pasienter som bruker legemidler som kan være særskilt utsatte for interaksjoner. Pasienter som bruker warfarin eller andre antikoagulantia tilhører denne gruppen, da både økt eller redusert effekt kan gi alvorlige følger. Disse pasientene påvirkes imidlertid også av reklame for naturmidler, og RELIS får ofte spørsmål om det er tilrådelig å bruke ulike naturmidler hos pasienter som bruker warfarin. RELIS får også sporadisk meldinger om mistenkte interaksjoner mellom warfarin og naturmidler, og nedenfor følger noen eksempler.

VitaePro
RELIS har mottatt tre bivirkningsmeldinger om endret INR etter oppstart med VitaePro hos pasienter som bruker warfarin. Meldingene ble meldt i 2006, 2008 og 2010. To pasienter fikk økt og én fikk redusert INR. I et tilfelle hadde pasienten over lengre tid hatt stabil INR på fast dose warfarin, men etter oppstart med VitaePro måtte dosen reduseres med 10 %. I et annet tilfelle steg INR fra stabilt nivå på mellom 2-3 til over 5 etter oppstart med VitaePro. Da pasienten stoppet med VitaePro falt INR til under 1,6. I det tredje tilfellet ble det påvist redusert INR (fall fra 3,5 til 2,2) om lag 2 uker etter oppstart med VitaePro (5).

Collagen Plus
RELIS kjenner til to tilfeller hvor oppstart med Collagen Plus hos pasienter som også bruker warfarin er mistenkt å ha ført til økt INR. I det ene tilfellet steg INR til over 3 hos en pasient som hadde vært stabil mellom 1,95 og 2,75 (5). I det andre tilfellet steg INR til over 8. Pasienten hadde tidligere vært noenlunde stabil på 2-2,5, og hadde angivelig ikke gjort noen andre endringer i medisinbruk/kosthold (6).

Innholdsstoffer i VitaePro og Collagen Plus
Innholdet i VitaePro har endret seg over tid, både kvalitativt og kvantitativt. Per 6.desember 2016 angis det at VitaePro blant annet inneholder astaxantin, lutein og zeaxantin, vitamin C, D3 og E, selen og omega 3-fettsyrer (DHA og EPA). Omega3-fettsyrene angis å være fra marin kilde (calamaris). I tillegg inngår tistelolje, olivenolje og solsikkeolje i varierende mengdeforhold. Produktet inneholder videre ekstrakt fra algen Haematococcus pluvialis, ekstrakt av stor fløyelsblomst (Tagetes erecta) og rosmarinekstrakt (7). I perioden januar 2015 til juni 2016 inneholdt VitaePro også ekstrakt fra indisk salaitre (Boswellia serrata) (8), og man kan ikke utelukke at enkelte forpakninger med innhold av dette ekstraktet fortsatt er i omløp/bruk. VitaePro som selges i Danmark og Tsjekkia inneholder for øvrig fortsatt ekstrakt fra Boswellia serrata (8)

Collagen Plus angis å inneholde kollagen, samt i likhet med VitaePro, også omega-3 fettsyrer og antioksidanter, deriblant astaxantin og vitamin C. Vi har ikke funnet opplysninger om mengdeforhold av de ulike innholdsstoffene (9).

Potensielle interaksjonsmekanismer
Warfarin gis som racemat, det vil si en blanding av S og R-form. S-warfarin metaboliseres hovedsakelig via CYP2C9, mens R-warfarin metaboliseres via CYP1A og CYP3A4. S-formen er mest potent, og en eventuell interaksjon via CYP2C9 antas derfor å være av større betydning enn en interaksjon via CYP1A og 3A4 (10). Man kan imidlertid ikke utelukke INR-endring hos enkelte pasienter også som følge av interaksjon via CYP1A og 3A4.

Farmakokinetiske interaksjoner
In vitro-data antyder at astaxantin kan indusere CYP3A4 (11). I en annen in vitro-studie ga zeaxantin svak hemming av CYP3A4, men dette var ikke ansett å være klinisk relevant (12). Preliminære funn tyder på at rosmarin kan indusere CYP1A1 og 1A2 (11). Ekstrakt fra Boswellia serrata kan hemme flere CYP-enzymer, inkludert CYP1A2, CYP2C9 og CYP3A4 (11). Svært høye doser vitamin C-doser (> 10 gram) angis å kunne redusere absorpsjonen av warfarin (11), men dette er sannsynligvis lite relevant i forhold til de mengdene som inngår i disse produktene.

Det foreligger dermed noe dokumentasjon som kan tilsi at innholdsstoffene i VitaePro potensielt kan påvirke serumkonsentrasjonen av warfarin, men det er vanskelig å forutse i hvilken grad. De tre meldingene om endret INR ved bruk av VitaePro er fra tiden før Boswellia serrata ble tilsatt, og vil være relevante for den versjonen av VitaePro som selges i dag. Det er ut fra tilgjengelig kunnskap og opplysninger om innholdsstoffer vanskelig å forklare rapportene om økt INR ved bruk av Collagen Plus.

Farmakodynamiske interaksjoner
Preliminære data tyder på at rosmarinekstrakt kan hemme plateaggregeringen, og dermed teoretisk kunne gi økt blødningstendens når gitt sammen med antikoagulantia (11). Høye doser (> 3 gram daglig) omega-3 fettsyrer kan også hemme blodplatefunksjonen og øke blødningstiden. Videre antas høye doser (>800 IE) vitamin E å hemme både plateaggregeringen og koagulasjonssystemet (13). Innhold av omega-3-fettsyrer og vitamin E i VitaePro og trolig også Collagen Plus er imidlertid sannsynligvis for lavt til at signifikant interaksjon med antikoagulantia kan forventes.

OPPSUMMERING

• Warfarin har smalt terapeutisk vindu og interaksjoner kan gi alvorlige konsekvenser.
• Sikkerheten ved samtidig bruk av warfarin og naturmidler er svært dårlig undersøkt, og det foreligger bivirkningsrapporter om endret INR.
• Endring over tid i både kvalitativt og kvantitativt innhold i VitaePro og eventuelt andre naturmidler er problematisk i bivirknings- og interaksjonsøyemed. Nye bivirkninger og/eller interaksjoner kan potensielt oppstå, selv hos pasienter som har brukt naturmidlet lenge.
• Pasienter som bruker warfarin bør som hovedregel unngå bruk av naturmidler.
• Mistenkte interaksjoner mellom warfarin og naturmidler bør meldes til RELIS.