Spørsmål

En lege ved BUP ønsker informasjon om hva som foreligger av dokumentasjon på sikkerhet ved bruk av metylfenidat til barn under 6 år. Det ønskes også informasjon om farmakokinetikkdata og maksimumsdoser hos denne pasientgruppen.

Svar

Metylfenidat er bare godkjent for bruk hos barn > 6 år, og bruk hos yngre barn er dermed off-label. The American Academy of Pediatrics har imidlertid i sine nylig oppdaterte retningslinjer for diagnostisering og behandling av ADHD åpnet for bruk av metylfenidat også hos førskolebarn. I følge disse retningslinjene er førstevalgsbehandlingen hos barn på 4-5 år adferdsterapi. Metylfenidat kan forsøkes dersom adferdsterapi ikke gir tilstrekkelig effekt, og barnet har moderat til alvorlig vedvarende dysfunksjon. Symptomene må ha vedvart mer enn ni måneder og må være påvist både i hjemmet og i andre omgivelser (som for eksempel i barnehage). På grunn av langsommere metabolisme av metylfenidat hos førskolebarn bør startdosen være lavere og opptrapping saktere enn hos eldre barn. Maksimumsdose er ikke tilstrekkelig undersøkt (1,2).

Aktuelle studier

Selv om majoriteten av studier på bruk av metylfenidat er gjort på barn i skolealder har det etter hvert også kommet en del studier med førskolebarn. En oversiktsartikkel fra 2008 viser til 12 publiserte dobbeltblindende studier på brukt av metylfenidat hos til sammen 417 førskolebarn med ADHD, tre åpne studier med til sammen 59 førskolebarn som enten fikk metylfenidat eller dekstroamfetamin samt et par dobbeltblinde studier med både førskolebarn og skolebarn, uten at antall førskolebarn er spesifisert. Bortsett fra den største studien (PATS-studien, nærmere omtalt nedenfor) var de fleste studiene små (11-59 pasienter) og kortvarige (3-9 uker). Metylfenidatdosen varierte i de fleste studiene mellom 0,15-0,7 mg/kg x 2-3. For noen studier er ikke vektjusterte doser oppgitt, men døgndoser mellom 2,5-30 mg fordelt på flere doser. Bare i et par 3-ukers studier fra samme forskergruppe er høyere doser forsøkt. I den første studien fra 1984 med 54 barn hvorav bare 18 var førskolebarn fikk barna enten 0,15 mg/kg x 2 eller 1,5 mg/kg x 2. Bivirkninger ble hyppigere observert ved bruk av høy dose enn ved bruk av lav dose. De samme dosene ble brukt i en studie fra 1988 med 27 barn under 6 år, og i følge oversiktsartikkelen var det en trend for hyppigere forekomst av bivirkninger ved bruk av metylfenidat enn for placebo (3).

Resultatene fra studiene som foreligger er noe motstridende. Mens noen studier ikke har vist noen forskjell fra placebo, har andre vist en klinisk signifikant terapeutisk effekt av metylfenidat hos førskolebarn. Effekten har imidlertid vært noe lavere enn det som er vist for skolebarn. Bivirkningsraten har også variert mellom studiene. Metylfenidat har generelt vært relativt godt tolerert med få rapporter om alvorlige bivirkninger, men bivirkningsfrekvensen har vært høyere enn det som er vist for skolebarn. Bivirkningsprofilen synes også å være annerledes enn hos skolebarn, ved at førskolebarn i større grad har fått bivirkninger som dysfori, skriking og irritabilitet, sosial tilbaketrekking og repetitive bevegelser, samtidig som de i likhet med skolebarn også har fått magesmerter, insomnia og redusert appetitt (3,4). Ulikheter i metodologisk design hindrer sammenslåing av dataene til en meta-analyse (5).

PATS-studien

Den største studien på bruk av metylfenidat hos barn under 6 år er den amerikanske ‘Preeschool ADHD Treatment Study (PATS) fra 2006. PATS var en randomisert multisenter studie som undersøkte korttids- og langtidseffekt og sikkerhet av metylfenidat med hurtig frisetting hos førskolebarn med ADHD i flere påfølgende studiefaser. Totalt 183 barn i alderen 3-5,5 år (gjennomsnittsalderen 4,7 år) ble inkludert i studien som besto av 1 ukes åpen innledningsfase med toleransetesting av doser fra 1,25 mg x 2 til 7,5 mg x 3 (med 30 mg/dag som maksdose) (183 pasienter inkludert og 169 fullførte). Pasienter som tolererte metylfenidat i innledningsfasen kunne fortsette med en 5 ukers placebokontrollert dobbelblindet cross-over dosetitreringsfase (165 pasienter inkludert og 147 fullførte). Studien inkluderte også en 4 ukers dobbeltblind placebokontrollert fase med bruk av optimal metylfenidatdose (114 inkludert og 77 fullførte), en 10 måneders åpen vedlikeholdsfase (140 inkludert og 95 fullførte), samt en 6 ukers randomisert placebokontrollert seponeringsfase (29 inkludert og 8 fullførte). Studien har ført til flere artikler som belyser ulike aspekter ved studien (5-8).

Alle dosene bortsett fra den laveste (1,25 mg x 3) ga signifikant reduksjon i ADHD-symptomer sammenlignet med placebo, men effektstørrelsen (0,4-0,8) var lavere enn det som tidligere er vist for metylfenidat hos barn i skolealder (0,8-1,2) (4,5). Gjennomsnittlig optimal metylfenidatdose etter dosetitrering var 14,2 ± 8,1 mg/dag (0,7 ± 0,4 mg/kg/dag), noe som er lavere enn det som tidligere er vist for barn i skolealder. I MTA-studien (Multimodal Treatment Study of children with ADHD) var for eksempel optimal metylfenidat-dose hos barn i skolealder 30,5 ± 14,2 mg/dag. Forfatterne av PATS-studien angir at det trolig er tilrådelig å starte med lav dose hos førskolebarn, forslagsvis 2,5 mg x 2 med opptitrering til 7,5 mg x 3 i løpet av 1 uke (5).

Farmakokinetikk

I en understudie til PATS-studien ble farmakokinetikken for metylfenidat hos 14 førskolebarn (gjennomsnittlig 5,3 år) sammenlignet med tilsvarende data hos 9 skolebarn (gjennomsnittlig 7,4 år). Kinetikkstudien ble gjennomført etter at barna var opptitrert til klinisk optimal metylfenidatdose, med prøvetakning før og på flere tidspunkt etter inntak av morgendosen. Døgndosen var delt i tre like doser fordelt utover dagen. Gjennomsnittlig morgendose var 5,89 mg (0,31 mg/kg) hos førskolebarna og 6,94 mg (0,25 mg/kg) hos skolebarna, og det var ingen statistiske forskjeller mellom gruppene verken med hensyn til gjennomsnittlig dose eller vekt-justert dose. Cmax og AUC (areal under plasmakonsentrasjonskurven) var imidlertid høyere og clearance lavere hos førskolebarna enn hos skolebarna, noe som tyder på større eksponering ved samme vektjusterte dose hos førskolebarna. Med bakgrunn i at dosene var opptitrert til optimal klinisk effekt kan disse funnene tyde på at førskolebarn trenger noe høyere plasmakonsentrasjoner av metylfenidat enn skolebarn for å oppnå maksimal effekt. Resultatet fra denne studien bør imidlertid bekreftes i større studier, hvor man også bør undersøke om det er noen korrelasjon mellom plasmakonsentrasjon og økt grad av bivirkninger hos førskolebarn (6).

Bivirkninger

Totalt 30 % av pasientene fikk moderate til alvorlige bivirkninger, deriblant følelsesmessige utbrudd, søvnvansker, repetitiv oppførsel/tanker, redusert appetitt og irritabilitet. Andel barn som gikk ut av studien på grunn av bivirkninger var 11 %, noe som er høyere enn det som er rapportert for skolebarn (< 1 %). Følelsesmessig labilitet (tristhet, angst, sosial tilbaketrekking og irritabilitet) var en hyppig grunn til seponering (7).

Følgende bivirkninger ble rapportert hyppigere ved bruk av høydose metylfenidat enn med lavdose metylfenidat eller placebo: redusert appetitt, søvnproblemer, magesmerter, sosial tilbaketrekking og apati (kjedsomhet, tretthet, tiltaksløshet). Det ble målt forbigående engangstilfeller på økt blodtrykk og puls hos fem barn. En alvorlig bivirkning (krampeanfall) ble vurdert å være mulig assosiert med metylfenidat (5,7).

Innvirkning på vekt og vekst

I en artikkel som beskriver innvirkning på vekt og vekst i PATS-studien konkluderer forfatterne med at metylfenidat var assosiert med reduksjon i veksthastigheten, og at fordelene med behandlingen må veies opp mot den reduserte veksthastigheten. Ved baselinjemålingen hadde barna både høyere vekt og vekst enn gjennomsnittet. For de 95 barna som fullførte den 10 måneder lange vedlikeholdsfasen var den årlige vekstøkningen 20 % lavere enn forventet (5,41 cm/år mot forventet 6,79 cm/år) og vektøkning 55 % lavere enn forventet (1,07 kg/år mot forventet 2,39 kg/år). Selv om vekstøkningen var redusert var barnas høyde og vekt fortsatt over gjennomsnittet ved studieslutt. Det er vanskelig å trekke noen sikre konklusjoner om den kliniske betydningen av disse funnene, da det ikke var noen placebogruppe i vedlikeholdsfasen og studien hadde relativt kort varighet (omlag 1 år) (8).

Nyere studier

Vi har funnet to nyere mindre studier på bruk av metylfenidat hos ADHD-pasienter under skolealder. Også i disse studiene hadde barna terapeutisk effekt, men noe lavere enn det som er rapportert for skolebarn, og bivirkningsfrekvensen var høyere enn det som er kjent for eldre barn. Det var ingen påvirkning på blodtrykk eller puls og ingen alvorlige bivirkninger ble rapportert, men bivirkninger begrenset doseøkning for flere av barna. Den ene studien, en 4-ukers randomisert, placebokontrollert cross-over studie inkluderte 14 pasienter i alderen 3-5,9 år. Maksdosen var 10 mg x 2, og gjennomsnittlig klinisk optimalisert dose var 14,5 mg/dag (0,8 mg/kg/dag). Halvparten av pasientene fikk bivirkninger, inkludert stereotypisk adferd, søvnvansker, mageplager og følelsesmessig labilitet. Ett barn seponerte på grunn av bivirkninger (9).

Den andre studien var en åpen 4-ukers pilotstudie med en langtidsvirkende formulering av metylfenidat gitt en gang daglig til 11 barn i alderen 4-5 år. Doseringen var fleksibel, med en maksdose på 30 mg/dag. Gjennomsnittlig sluttdose hos barna var 17,7 mg/dag. Tre barn (27 %) gikk ut av studien på grunn av bivirkninger. Den vanligste bivirkningen (hos 64 %) var redusert appetitt, etterfulgt av søvnvansker, emosjonell ustabilitet og magesmerter (10). Det kan også nevnes at det nylig er publisert en liten studie med transdermal metylfenidat hos tre førskolebarn (11). Det er også publisert flere nyere studier som i tillegg til skolebarn også har inkludert førskolebarn, men vi har ikke sett nærmere på disse studiene.

Oppsummering

Metylfenidat er ikke godkjent til bruk hos barn under 6 år, og slik bruk anses for å være off-label. Det har etter hvert kommet flere studier på bruk av metylfenidat også i denne pasientgruppen, men datagrunnlaget er fortsatt begrenset spesielt med hensyn til eventuelle uønskede langtidseffekter samt mindre hyppige bivirkninger. Tilgjengelige data tyder på at effekten og responsraten er lavere hos førskolebarn enn hos skolebarn. Førskolebarn synes også å være mer sensitive for bivirkninger spesielt ved høye doser, og har en noe annerledes bivirkningsprofil enn skolebarn, blant annet med økt grad av sosial tilbaketrekning og følelsesmessig ustabilitet. Det bør derfor gjøres en nøye nytte-risikovurdering ved forskrivning av metylfenidat til denne pasientgruppen, og adferdsterapi bør være forsøkt først.

Førskolebarn har tilsynelatende lavere clearance enn eldre barn, og oppnår dermed høyere plasmakonsentrasjoner enn skolebarn ved samme vektjusterte doser.

Vi har ikke funnet noen formelle doseanbefalinger for metylfenidat hos førskolebarn, og maksimumsdose er ukjent. I de fleste studiene har imidlertid metylfenidat blitt gitt i doser på mellom 0,15-0,6 mg/kg x 2-3, og i flere studier er maksdosen satt til 20-30 mg/dag. Flere kilder anbefaler bruk av lave startdoser og langsom opptitrering.