Psykisk sykdom, graviditet og behov for medikamentell behandling
Ved psykisk sykdom hos mor kan manglende behandling eller tilbakefall av grunnlidelse i forbindelse med graviditet i seg selv være forbundet med økt risiko for komplikasjoner hos både mor og barn. Ubehandlet psykisk sykdom hos den gravide kan øke risikoen for dårlig ernæringstilstand, samt impulsiv og selvdestruktiv adferd, blant annet med misbruk av rusmidler. Risikoen for preeklampsi, spontanabort, keisersnitt og postpartum depresjon synes å være økt. For barnet øker blant annet risiko for prematuritet, lav fødselsvekt, lavt APGAR skår og innleggelse på nyfødtavdeling (1-3). Alvorlig maternal depresjon under graviditet og postpartum er også vist å kunne ha negativ innvirkning på barnets kognitive og sosioemosjonelle utvikling (2-4). Under graviditet er kvinner med depresjon utsatte for tilbakefall, og deprimerte kvinner som seponerer antidepressiva under graviditet har økt risiko for tilbakefall sammenlignet med gravide kvinner som fortsetter med behandlingen (1-3).

SSRI og medfødte misdannelser

Det er etter hvert publisert mange studier hvor man har undersøkt risiko for medfødte misdannelser ved bruk av SSRI under graviditet. Dyrestudier og tidlige humanstudier viste ingen økning i risiko for medfødte misdannelser ved bruk av SSRI, men i 2005 kom det advarsel fra legemiddelmyndighetene i flere land om bruk av paroksetin i første trimester. Bakgrunnen for advarselen var resultatene fra to retrospektive epidemiologiske studier som viste en dobling i risiko for hjertemisdannelser ved bruk av paroksetin, men ikke ved bruk av andre SSRI. Forekomsten av hjertemisdannelser var om lag 2 % i paroksetin-gruppen mot 1 % i den generelle befolkningen, og det dreide seg hovedsakelig om ventrikkelseptumdefekter (5,6). I ettertid er det publisert en rekke enkeltstudier samt flere meta-analyser som har gitt motstridende resultater med hensyn til risiko for hjertemisdannelser generelt eller ventrikkel- eller atrieseptumdefekter spesielt ved bruk av paroksetin. Noen studier har også vist økt forekomst av hjertemisdannelser ved bruk av sertralin, citalopram og fluoksetin, men ikke for paroksetin, og i enkelte studier økte risikoen ved samtidig bruk av flere SSRIer eller ved kombinasjon av SSRI og benzodiazepiner (5,7-12). Noen fraråder fortsatt bruk av paroksetin i første trimester (7,10), og den siste anbefalingen fra Legemiddelverket, som er fra 2006, angir at leger bør unngå å gi paroksetin til gravide i 1.trimester dersom det ikke er nødvendig av medisinske grunner (13).

Enkelte studier på bruk av SSRI under graviditet har også vist økt risiko for medfødte misdannelser generelt, og noen studier har vist økt risiko for andre spesifikke misdannelser som for eksempel omfalocele, kraniosynostose, anencefalus eller obstruksjon av utløpet til høyre ventrikkel, enten for SSRI som gruppe eller for spesifikke SSRIer. Andre studier har imidlertid ikke kunnet bekreftet disse funnene, og det er derfor vanskelig å trekke noen sikre konklusjoner (2,7,8). En nylig publisert lederartikkel i BMJ angir at disse motstridende resultatene kan skyldes ulik studiedesign og/eller konfunderende faktorer. Dersom det faktisk er en reell økning i risiko for misdannelser er den absolutte risikoen lav, og det synes ikke å være grunnlag for å hevde at enkelte SSRI er sikrere enn andre (14). I august 2009 kom det en felles uttalelse fra The American College of Obstetricians and Gynecologists og The American Psychiatric Association om behandling av depresjon under graviditet. Kort oppsummert anbefales det her at kvinner med alvorlig depressiv lidelse og som planlegger graviditet, eller som allerede er gravide, kan starte med eller fortsette å bruke sine antidepressiva (14,15).

Vedvarende pulmonal hypertensjon
Maternal bruk av SSRI under svangerskapet er assosiert med vedvarende pulmonal hypertensjon hos den nyfødte (PPHN, persistent pulmonary hypertension of the newborn). PPHN er i utgangspunktet en sjelden, men potensielt fatal tilstand som forekommer hos 1-2 spedbarn per 1000 levende fødte. En kasus-kontrollstudie fra 2006 fant 6,1 ganger økt risiko for PPHN hos nyfødte ved bruk av SSRI etter svangerskapsuke 20 (16). I en annen studie fant man 2,4 ganger økt risiko for PPHN ved bruk av SSRI i tidlig graviditet, og 3,6 ganger økt risiko når SSRI også var brukt i senere del av graviditeten (17). Et par nyere studier har ikke påvist økt risiko for PPHN ved bruk av SSRI (18,19), men fordi PPHN i utgangspunktet er en sjelden tilstand er det nødvendig med store datamaterialer for å kunne påvise en eventuell risikoøkning (7). Flere studier er nødvendig for å kunne fastslå hvor stor den reelle risikoøkningen er, men selv om det skulle dreie seg om en 6-doblet risiko vil den absolutte risikoen for PPHN maksimalt være 6-12 tilfeller per 1000 nyfødte (2). PPHN har en dødelighet på 10-20 %, men enkelte kilder angir at dødeligheten muligens kan reduseres dersom fødselen foregår på et sykehus med barnelegeberedskap (20). RELIS kjenner ikke til at slik risikoreduksjon er dokumentert.

Neonatale symptomer
Nyfødte som har vært eksponert for SSRI i siste del av graviditeten kan få neonatale adaptasjonsproblemer. Hyppigheten av dette varierer, trolig blant annet avhengig av alvorlighetsgrad av de inkluderte symptomene, men noen kilder angir at omlag 15-30 % av barna får symptomer. Selv om de fleste studiene har vist høyere forekomst av adaptasjonsproblemer hos eksponerte barn enn hos ikke-eksponerte har forekomsten av adaptasjonsproblemer også vært relativt høy hos ikke-eksponerte barn i flere av studiene som har inkludert en slik kontrollgruppe. Reaksjonene er som regel milde og forbigående, men kan i noen tilfeller bli mer alvorlige og kreve behandling på nyfødtavdeling. Vanligst er agitasjon/irritabilitet, muskulær hyper- eller hypotoni, hyperrefleksi, døsighet, dieproblemer og gråting, men hypoglykemi, respirasjonsvansker, unormal regulering av kroppstemperatur, oppkast og kramper er også rapportert (1,7,8,21). Reaksjonene oppstår som oftest i løpet av de første døgnene etter fødselen og forsvinner spontant innen et par uker (8). I sjeldne tilfeller kan reaksjonene vedvare opptil fire til seks uker (22).

Det er uavklart hvorfor og hvordan disse reaksjonene oppstår. Flere mulige mekanismer er foreslått, inkludert seponeringsreaksjoner, serotonerg toksisitet eller mer langvarige nevrologiske forandringer. Noen barn kan også være mer disponert på grunn av genetiske variasjoner (8,15,23). Enkelte kilder angir at andre forhold ved mors psykiske sykdom enn legemiddelbruken alene også kan ha betydning (7,23).

Neonatale adaptasjonsproblemer behandles rent symptomatisk. Det anbefales rolige omgivelser med minimal stimulering for lys, lyd eller håndtering. Det er rapportert positiv respons på mor/barn- og hud-til-hudkontakt, samt små og hyppige måltider (1,24). For å redusere risiko for slike reaksjoner hos den nyfødte angir flere kilder at man i siste del av graviditeten bør gjøre en ny nytte-/risikovurdering, og i noen tilfeller forsøke nedtrapping av SSRI dersom morens tilstand tillater det. Det er imidlertid ikke dokumentert at dette reduserer risikoen for neonatale symptomer, og man bør også ta i betraktning risiko for forverring av mors psykiske sykdom i slutten av graviditeten og postpartum som følge av redusert medikamentell behandling (3,23,24). En nylig publisert studie sammenlignet risiko for neonatale symptomer hos barn intrauterint eksponert for SSRI de siste 14 dagene før fødsel med risiko hos barn som også var intrauterint eksponerte for SSRI men ikke de siste 14 dagene. Forfatterne fant ingen forskjell mellom gruppene, og studien gir dermed ikke holdepunkter for redusert risiko for neonatale symptomer ved seponering av SSRI før fødsel (23).

Prematur fødsel, lav fødselsvekt og spontanabort
Mens noen studier har vist økt risiko for prematur fødsel, lav fødselsvekt og/eller spontanabort ved bruk av SSRI har andre studier ikke kunnet bekrefte dette. Tilgjengelige studier er metodologisk svært ulike, og i de fleste tilfellene er det vanskelig å skille effekten av legemidlene fra effekten av maternal sykdom (3,7,15,25-27). Noen forfattere påpeker imidlertid, uavhengig av om det er en årsakssammenheng eller ikke, at bruk av SSRI hos gravide kvinner kan være en indikator på økt risiko for prematur fødsel og lav fødselsvekt (25).

Andre neonatale komplikasjoner
Det har vært diskutert om maternal bruk av SSRI under graviditet kan gi neonatale blødninger, nekrotiserende enterokolitt eller forlenget QT-tid, men datagrunnlaget er foreløpig for begrenset til at man kan trekke noen konklusjoner om dette (7,21,28,29).

Langtidseffekter på sentralnervesystemet
Det finnes foreløpig lite data vedrørende maternal bruk av SSRI under svangerskapet og risiko for langtidseffekter på sentralnervesystemet hos eksponerte barn. En oversiktsartikkel viser til åtte studier hvor man har undersøkt denne problemstillingen, i noen tilfeller med opptil syv års oppfølging (8). I en studie med oppfølging opptil 40 måneders alder fant forfatterne lett forsinket psykomotorisk utvikling hos prenatalt SSRI-eksponerte barn (N=31) sammenlignet med barn (N=13) av deprimerte mødre som valgte å ikke bruke SSRI. Selv om det ikke var forskjell i selvrapportert grad av depresjon mellom SSRI-behandlede og ikke-behandlede mødre, kan man ikke utelukke at kvinner som brukte SSRI under svangerskapet hadde mer en alvorlig depresjon i utgangspunktet, og at dette kan ha hatt betydning for resultatene. Gjennomsnittsalderen for SSRI-eksponerte barn var også lavere enn for ikke-eksponerte barn da undersøkelsene ble foretatt, henholdsvis 12,9 måneder versus 17,7 måneder (8,21,30). I de syv andre studiene var det ingen forskjell mellom prenatalt eksponerte barn og kontrollgruppene med hensyn til undersøkte parametre (språk, IQ, oppførsel, temperament, motoriske funksjoner, nevrologiske tilstander) (8).

Studiene på langtidseffekter ved intrauterin SSRI-eksponering er heterogene, og det har vært få inkluderte pasienter. Studiene inneholder også flere konfunderende faktorer, og det er spesielt vanskelig å skille effekten av SSRI på barnet fra effekten av mors psykiske sykdom. Det er derfor foreløpig for tidlig å trekke noen sikre konklusjoner angående risiko for langtidseffekter ved prenatal eksponering for SSRI (8).

Farmakokinetiske forhold hos gravide
Kunnskapen om farmakokinetiske endringer ved bruk av SSRI under graviditet er begrenset, men tilgjengelige data tyder på at serumkonsentrasjonen kan avta utover i graviditeten, trolig hovedsakelig som følge av økt metabolisme. Dette kan resultere i redusert terapeutisk effekt og i noen tilfeller behov for doseøkning (31). Det synes å være relativt store individuelle forskjeller, med tilnærmet uendret farmakokinetikk hos noen og en relativt stor og potensielt klinisk relevant nedgang i serumkonsentrasjonen av SSRI hos andre. Det anbefales å monitorere effekten av behandlingen utover i svangerskapet (32). En eventuell doseøkning bør gjøres etter grundig nytte-/risikovurdering. Etter fødselen normaliseres morens metabolisme raskt, og kvinner som har økt dosen av SSRI under graviditeten kan oppleve økende plasmakonsentrasjoner og bivirkninger dersom dosen ikke trappes ned igjen (31).

Terapianbefalinger
Det er per i dag ingen konsensus, verken nasjonalt eller internasjonalt, med hensyn til bruk av SSRI under graviditet. Flere kilder angir at risiko ved ikke å behandle alvorlig depresjon hos mor trolig vil overstige risikoen for fosterskader som følge av legemiddelbruken (4,15). Ved mild til moderat depresjon kan ikke-farmakologisk behandling vurderes. Dersom SSRI brukes under graviditet bør man tilstrebe bruk av lavest mulig effektive dose, og polyfarmasi bør om mulig unngås (3,8). Kvinner som bruker SSRI trenger tett oppfølging under svangerskapet, og denne pasientgruppen kan også trenge noe lengre liggetid på sykehuset etter fødsel, både for vurdering av mors psykiske tilstand og for observasjon av barnet med tanke på eventuelle reaksjoner (1).

Oppsummering

Ubehandlet psykisk sykdom hos mor gir økt risiko for skadelige effekter hos både mor og barn. Bruk av SSRI under graviditet kan imidlertid også være uheldig for barnet, men graviditet er ingen kontraindikasjon for behandling dersom dette anses å være nødvendig. Studier har gitt motstridende resultater med hensyn til om SSRI gir økt risiko for medfødte misdannelser, og det har spesielt vært mye fokus på paroksetin og mulig økt risiko for hjertemisdannelser. I den grad bruk av SSRI medfører en reell økning i risiko er den absolutte risikoen for misdannelser fortsatt lav. Det er vanskelig å fremheve enkelte SSRI som sikrere enn andre når det gjelder risiko for misdannelser, selv om noen kilder spesifikt fraråder bruk av paroksetin i 1. trimester. Bruk av SSRI under graviditet er trolig også assosiert med en noe økt risiko for vedvarende pulmonal hypertensjon hos den nyfødte, samt med en økt risiko for forbigående neonatale reaksjoner. Risiko for svangerskapskomplikasjoner eller langtidseffekter på sentralnervesystemet hos prenatalt eksponerte barn er fortsatt uavklart.
Det bør i hvert enkelt tilfelle gjøres en grundig nytte-/risikovurdering med hensyn til eventuell bruk av SSRI under graviditet. Risiko ved ikke å behandle alvorlig maternal sykdom vil trolig overstige risikoen for fosterskader som følge av legemiddelbruken. Ved mild til moderat depresjon bør ikke-farmakologisk behandling vurderes. Ved bruk av SSRI hos gravide bør man tilstrebe bruk av lavest mulig effektive dose og polyfarmasi bør om mulig unngås.

Kilde: RELIS Nettartikkel.