Bakgrunn og hensikt
Legemiddelbruk i svangerskapet utgjør en spesiell utfordring fordi det må tas hensyn til fosteret i utvikling, i tillegg til kvinnen selv. Bruk av legemidler kan være helt nødvendig for helsen til både den gravide og hennes ufødte barn, men noen legemidler kan også være direkte eller indirekte fosterskadelige. Nettopp derfor er det viktig å ha kjennskap til legemiddelbruk og graviditet.

Hos de fleste gravide forløper svangerskapet uten store komplikasjoner. Likevel opplever flertallet av gravide svangerskapsrelaterte plager i større eller mindre grad. I tillegg er akutte sykdommer som forkjølelse og urinveisinfeksjoner relativt vanlige, mens kvinner med kroniske sykdommer ofte trenger å fortsette behandling under svangerskapet. Naturlig nok er derfor spørsmål omkring legemiddelbruk hyppige, både fra kvinnene selv og fra helsepersonell som jobber med gravide. Hensikten med denne artikkelen er å gi en oversikt over hvilke studier som har blitt utført i Norge blant gravide med hensyn til legemiddelbruk, konsekvenser av denne bruken, holdninger til bruk og legemiddelinformasjon.

Materiale og metode
Det ble gjort et litteratursøk i databasen PubMed uten tidsbegrensning (søkedato 23.07.2010) med søkeord «pregnancy» koblet med søkeord «Norway» og «drugs», «herbal», «beliefs» og «drug information». Kun engelske artikler eller artikler på norsk ble inkludert. I tillegg ble det søkt i databasen EMBASE med de samme søkeordene. DUO (Digitale utgivelser fra Universitetet i Oslo), BORA (Bergen Open Research Archives) og NORA (Nasjonal søketjeneste for vitenskapelig informasjon i åpne institusjonelle arkiv) ble gjennomsøkt for å identifisere relevante masteroppgaver.

Vi inkluderte studier utført i Norge hvor fokus var bruk eller konsekvenser av legemiddel-/naturmiddelbruk i svangerskapet, som omhandlet holdninger til legemidler eller behov for informasjon om legemidler og graviditet. Studier på effekt av behandlingsregimer i svangerskapet eller ved fødsel, oversiktsartikler og kronikker ble ekskludert.

Resultater
Av i alt 113 potensielt relevante artikler, ble 88 artikler ekskludert fordi de omhandlet behandlingsregimer, var oversiktsartikler eller kronikker. Til slutt ble 26 relevante artikler og fem masteroppgaver identifisert og gjennomgått.

Bruk av legemidler i svangerskapet
Studier tyder på at opptil åtte av ti norske gravide bruker reseptfrie legemidler og over halvparten av alle gravide bruker reseptpliktige legemidler (Nordeng et al., 2011; Engeland et al., 2008; Nordeng et al., 2001). I en intervju-undersøkelse blant 600 gravide var de hyppigst brukte legemidlene smertestillende (59 %), midler mot halsbrann (36 %) og nesespray (36 %) (Bayne, 2005). En studie fra Reseptregisteret og Medisinsk fødselsregister blant over 100 000 gravide, viste at antibiotika og legemidler med virkning på luftveiene, er de vanligste legemidlene som hentes ut på resept i svangerskapet (Engeland et al., 2008).

Det er også blitt utført studier med fokus på forbruk av spesifikke legemiddelgrupper. I en undersøkelse blant pasienter som hentet ut antireumatika på resept før, i og etter svangerskapet, var resepter på prednisolon og NSAIDs vanligst. NSAIDs er generelt kontraindisert i første og tredje trimester, og var også den legemiddelgruppen med den største nedgangen i løpet av svangerskapet (Viktil et al., 2009).

Konsekvenser av legemiddelbruk i svangerskapet
Det er blitt utført norske studier på konsekvenser av legemiddelbruk i svangerskapet på flere områder som epilepsi, migrene og reumatiske lidelser. Forskere ved Medisinsk fødselsregister i Bergen, universitetsmiljøene og enkelte kliniske miljøer har vært aktive innenfor forskning på disse områdene.

I en studie blant 2861 gravide epileptikere, hvorav 961 (34 %) brukte antiepileptika, ble det funnet økt risiko for medfødte misdannelser etter bruk av valproat og polyterapi med antiepileptika. Barna som hadde blitt eksponert for antiepileptika, var også oftere premature, hadde lavere fødselsvekt, mindre hodeomkrets og lavere Apgar score (vitalitetsscore ved fødselen) enn barn av epileptikere som ikke brukte antiepileptika (Veiby et al., 2009). Det er også blitt vist økt risiko for svangerskapsrelaterte komplikasjoner som pre-eklampsi, svangerskapsindusert hypertensjon, vaginale blødninger sent i svangerskapet og fødsel før 34. svangerskapsuke blant medisinerte epileptikere (Borthen et al., 2009). Tilsvarende ble ikke funnet blant epileptikere uten behandling med antiepileptika i svangerskapet. Begge disse studiene var basert på opplysninger fra Medisinsk fødselsregister.

På tross av at de fleste kvinner med migrene blir bedre i svangerskapet, vil legemidler som triptaner fortsatt være nødvendige for noen av dem, og noen får sitt første migreneanfall i forbindelse med svangerskapet. I en undersøkelse blant over 3000 gravide med migrene, rapporterte 73 % at de brukte legemidler mot migrene. Hyppigst brukt var paracetamol (40 %), triptaner (25 %), NSAIDs (14 %) og opioider (7 %) (Nezvalová-Henriksen et al., 2009). I en påfølgende studie undersøkte Nezvalová-Henriksen et al. hvordan det hadde gått med barna som var blitt eksponert for triptaner i svangerskapet. Det ble ikke funnet noen økt risiko for misdannelser, prematuritet, lav fødselsvekt eller andre komplikasjoner hos barnet. Likevel fant de en viss økt risiko for manglende livmorsammentrekning og blødning under fødselen hos moren ved bruk av triptaner i sluttet av svangerskapet (Nezvalová-Henriksen et al., 2010). Det var heller ingen økt risiko for fosterskade eller andre negative svangeskapsutfall i en studie blant litt over 10 000 gravide og deres barn. Litt over 1 % av de gravide hadde hentet ut resepter på triptaner, hovedsakelig sumatriptan, i svangerskapet (Hallaraune, 2010).

I en kohort med 88 gravide reumatikere ble det ikke funnet forskjell med hensyn til svangerskapsutfall mellom de som brukte NSAIDs (n = 45) og de som ikke brukte denne gruppen legemidler (n = 43). Forfatterne konkluderer med at langtidsbehandling med NSAIDs i svangerskapet ikke viste økt risiko for fosterskadelige effekter (Ostensen og Ostensen, 1996).

Felles for disse studiene er at det er vanskelig å skille den reelle legemiddeleffekten fra effekten av den underliggende sykdommen. En vanlig begrensning er også at studieutvalget ikke nødvendigvis er representativt for målpopulasjonen. Det er ofte de friskeste eller mest ressurssterke gravide som deltar i slike forskningsstudier. I tillegg er enkelte studier små og har derfor liten styrke.

På tross av at det er vanskelig å fastslå årsakssammenheng kan kasuistikker være med på å øke bevisstheten rundt et potensielt klinisk problem. Det er blitt publisert en kasuistikkserie med oppfølging av fire kvinner som ble uplanlagt gravide mens de stod på lavdose metotreksat (5–15 mg ukentlig) mot reumatiske lidelser. Ett svangerskap endte med spontanabort, mens de tre andre kvinnene fødte friske barn (Ostensen et al., 2000). Det har også vært publisert kasuistikker og kasuistikkserier om bivirkninger hos nyfødte etter in utero-eksponering for antihypertensiva (Haaland, 2010; Borthen et al., 2009) og antidepressiva (Nordeng et al., 2001). I to av kasuistikkene ble barna født med store, strukturelle misdannelser etter at kvinnene hadde brukt angiotensin-II-reseptor hemmeren kandesartan som henholdsvis profylaktisk migrenebehandling og antihypertensivum i svangerskapet. Nordeng et al. rapporterte oppfølging av fem nyfødte med respirasjonsproblemer, irritabilitet og sitringer. Disse ble tolket som seponeringsproblemer etter eksponering for selektive serotoninreopptakshemmere (Nordeng et al., 2001). Nylig ble det også publisert en kasuistikk, hvor et fullammet spedbarn fikk alvorlige pusteproblemer 16 dag
er etter fødsel (Nordmo et al., 2009). Barnet var blitt eksponert for lamotrigin gjennom hele svangerskapet og via morsmelken.

I tillegg beskriver to artikler konsekvensene av rusmisbruk / legemiddelassistert rehabilitering (LAR) under graviditet (Dalen et al., 2009; Sandtorv et al., 2009). I den første studien ble det funnet neonatale abstinenssymptomer hos 25 av 66 barn (38 %) eksponert for psykofarmaka i svangerskapet. Undersøkelser ved i gjennomsnitt 8-årsalderen, viste adferdsvansker hos 31 av 66 barn (47 %) og bruk av sentralstimulerende midler mot hyperaktivitet hos 47 av 66 barn (71 %) (Dalen et al., 2009). I den andre undersøkelsen ble 15 barn av i alt ti mødre under LAR fulgt opp før, under og etter fødselen (Sandtorv et al., 2009). Neonatale abstinenser ble observert hos 14 av de 15 nyfødte. Plutselig, uventet spedbarnsdød rammet to av spedbarna. Ved oppfølging hadde kun seks av 13 barn normal psykomotorisk utvikling (Sandtorv et al., 2009)

Bruk av urtemedisiner blant gravide og ammende
Det er utført flere studier vedrørende bruk av urtemedisiner blant gravide i Norge (Heitmann et al., 2010; Bayne, 2005; Nordeng og Havnen 2004). Disse viser at selvmedisinering med urtemedisiner er utbredt. I den første studien utført i 2001 oppga 36 % av 400 kvinner som ble intervjuet rett etter fødselen å ha brukt én eller flere urtemedisiner i svangerskapet (Nordeng og Havnen, 2004). En tilsvarende studie ble utført i 2003–2004 ved Stavanger universitetssykehus. Her ble i alt 600 kvinner intervjuet og blant disse hadde 39 % brukt urtemedisiner i svangerskapet (Bayne, 2005). Nylig ble 142 kvinner som hadde født ved Haukeland universitetssjukehus intervjuet, og av disse hadde 53 % brukt én eller flere urtemedisiner (Heitmann et al., 2010). De vanligst brukte urtene i disse tre studiene var ingefær mot kvalme, jernholdig urtemikstur (Floradix®) mot jernmangel, solhatt mot forkjølelse, tranebær mot urinveis-infeksjoner og bringebærblad for å sette i gang fødselen / modne livmoren. Populariteten av de forskjellige urtene har variert i denne tidsperioden, med solhatt som mest brukt i 2001, ingefær i 2004 og bringebærblad og ingefær i 2009. Det er begrenset dokumentasjon for sikkerhet og effekt av de fleste urtemedisiner (Holst et al., 2009). Det er kun for «Naturlegemidler» (ifølge gammelt regelverk for naurlegemidler) eller «Tradisjonelle plantebaserte legemidler» (ifølge nytt regelverk for plantebaserte legemidler) at det er krav om data på effekt og sikkerhet. Noen studier har forsøkt å beskrive «den typiske urtebrukeren», men disse studiene rapporterer om noe motstridende resultater (Heitmann et al., 2010; Nordeng og Havnen, 2005; Bayne, 2005; Nordeng og Havnen, 2004).

Holdninger til legemidler blant gravide
Studier fra utlandet har vist at gravide ofte har en overdreven oppfatning av hvor farlige legemidler er for fosteret (Sanz et al., 2001). En undersøkelse blant nesten 1900 gravide og spedbarnsmødre viste at tilsvarende gjelder i Norge (Nordeng et al., 2010). Selv om 69 % rapporterte at de bevisst hadde unnlatt å bruke et legemiddel fordi de var gravide, oppga 84 % at de hadde brukt ett eller flere legemidler i svangerskapet. Røyking, inntak av alkohol, sovemidler og antidepressiva ble ansett som farligere enn talidomid. Gravides holdninger ble også undersøkt ved hjelp av sju generelle utsagn om legemidler og ni spesifikke svangerskapsrelaterte utsagn. De fleste gravide hadde en generell positiv holdning til legemidler, selv om de var noe skeptiske til legers foreskrivning av legemidler (Nordeng et al., 2010). I alt mente 41 % av kvinnene at leger ville ha forskrevet færre legemidler om de hadde hatt bedre tid. Kun 6 % av kvinnene var uenig i dette. Videre mente 87 % at de hadde høyere terskel for å bruke legemidler når de var gravide. Halvparten (49 %) var usikre på om gravide heller burde bruke urtemedisiner enn konvensjonelle legemidler, mens 38 % av kvinnene var enig i dette. Denne undersøkelsen viste også en klar sammenheng mellom kvinnens utdanning og yrke og hennes holdninger til og bruk av legemidler i svangerskapet. Kvinner i helserelaterte yrker var mest skeptiske, mens hjemmeværende kvinner var mest positive til urtemedisiner. Kvinner med høyere utdanning var mest positive til konvensjonelle legemidler, mens kvinner med lavere utdanning var mest positive til urtemedisiner (Nordeng et al., 2010).

Holdninger til urtemedisiner ble undersøkt i to studier (Heitmann, 2009; Bayne, 2005). Begge fant at rundt 70 % av de gravide kvinnene var helt eller delvis enige i at urtemedisin gir mindre bivirkninger enn legemidler. Rundt 60 % var helt eller delvis enige i at urtemedisin generelt kan brukes av gravide. Mellom 55 og 65 % var helt eller delvis enige i at gravide heller bør bruke urtemedisin enn vanlige legemidler (Heitmann, 2009; Bayne, 2005). Den viktigste begrunnelsen for at «urtemedisin gir mindre bivirkninger», var at urtemedisiner er naturlige og ikke kjemisk fremstilte midler (Heitmann, 2009). Blant de 10 % som sa seg uenige i påstanden, var begrunnelsene hovedsakelig at urtemedisin ikke er dokumentert skikkelig, og at urtemedisin også kan være giftig (Heitmann, 2009).

En fokusgruppeundersøkelse gjennomført ved Universitetet i Bergen (UiB) høsten 2009 viste at flesteparten av deltakerne oppfattet urtemedisiner som naturlige og dermed generelt trygge å bruke (Andersen, 2010). Likevel var de skeptiske til å bruke dem under svangerskapet. De stolte mest på hva legen deres anbefalte. Apoteket ble i utgangspunktet ikke forbundet med salg av urtemedisin. Flere tilkjennega at de heretter ville spørre på apoteket om bruk av urtemedisin, «for de har jo helsefaglig utdanning». Kvinnene var enige om at helsepersonell, og spesielt leger, var skeptiske til urtemedisin. De mente at denne skepsis hovedsakelig var forårsaket av lite kunnskap om urtemedisiner (Andersen, 2010)

Behov for informasjon hos gravide
For å sikre best mulig informasjon til gravide om legemidler og urtemedisiner, er det viktig å vite hvor kvinnene faktisk har fått sin informasjon, og hvor de eventuelt vil spørre etter ytterligere informasjon. I en studie blant nesten 1800 kvinner oppga nesten sju av ti gravide at de har behov for informasjon om legemidler i svangerskapet (Nordeng et al., 2010). Lege (78 %), pakningsvedlegg (50 %), apotek (49 %) og internett (42 %) ble mest brukt til dette. Ut fra tre tidligere omtalte studier om bruk av urtemedisiner, tyder det på at «familie og venner» er den mest brukte informasjonskilden (Heitmann, 2009; Bayne, 2005; Nordeng og Havnen, 2004). De fleste kvinner stilte ikke andre krav til den personen som ga informasjon, enn at det var en de kjente godt og at vedkommende hadde hatt god nytte av preparatet og ikke hatt noen negative opplevelser (Heitmann, 2009). Den nest mest brukte kilden var «media», slik som TV, radio, aviser, ukeblader eller internett. I den nyeste studien ble internett, og da spesielt fora for gravide, trukket frem som en viktig kilde (Heitmann, 2009). Fokusgruppediskusjoner viste også at kvinnene var klar over at det finnes informasjon av varierende kvalitet på internett (Andersen, 2010). De ville derfor ha mest mulig informasjon for å kunne gjøre opp sin egen mening. Diskusjonsfora for gravide – både der gravide kunne dele sine erfaringer og der de kunne stille spørsmål til helsepersonell – ble fremhevet som hyppig brukte kilder til informasjon.

Mangel på informasjon har også blitt dokumentert. I en studie blant kvinnelige epileptikere i reproduktiv alder, oppga 54 % at de ikke husket å ha fått informasjon om interaksjoner mellom p-piller og antiepileptika (Kampman et al., 2005). I alt 37 % av kvinnene mente de ikke hadde fått opplysning om planlegging av svangerskapet. Enda flere (44 %) mente at de ikke hadde fått informasjon om behovet for folatinntak (Kampman et al., 2005). Dette til tross for at de nasjonale retningsli
njene er helt klare på at kvinner med epilepsi bør tilbys perinatal rådgivning og hjelp til å planlegge svangerskapet for å sikre tryggest mulig graviditet for både mor og barn (Taubøll et al., 2006).

Informasjonsbehov blant helsepersonell
Når norske leger eller annet helsepersonell har behov for informasjon om bruk av legemidler ved graviditet, er Felleskatalogen ofte den lettest tilgjengelige informasjonskilden. Felleskatalogen er imidlertid skrevet av legemiddelprodusentene (Myhr, 2002) og denne type kilder fraråder bruk av legemidler når det mangler kliniske studier og dokumentasjon vedrørende bruk hos gravide (Della-Giustina og Chow, 2003). Produsentuavhengige kilder som for eksempel Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell og RELIS (regionale legemiddelinformasjonssentre), gir derimot råd basert på mengde og kvalitet av all tilgjengelig dokumentasjon. Eventuelle studier, kasusrapporter og produsentens data om svangerskapseksponeringer er inkludert. Råd fra RELIS gis i tillegg med bakgrunn i kliniske opplysninger om det aktuelle tilfellet (Widnes og Schjøtt, 2009; Widnes og Schjøtt, 2008).

Produsentens preparatbeskrivelser er på bakgrunn av det ovennevnte ofte mer restriktive enn produsentnøytrale kilder med hensyn til bruk av legemidler i svangerskapet. Dette ble også vist i en norsk studie der man fant at råd om legemidler i svangerskap, gitt henholdsvis i Felleskatalogen og fra RELIS, var forskjellige i 47 % av tilfellene. Det kan være tilfeldig hvilken kilde helsepersonell bruker for rådgivning. Manglende samsvar mellom kilder kan gi kliniske konsekvenser for gravide kvinner og deres fostre (Widnes og Schjøtt, 2008). I en annen studie av samme forfattere, evaluerte leger RELIS sin informasjonsvirksomhet vedrørende legemidler og graviditet. Svaret hadde i de fleste tilfellene (92 %) kliniske konsekvenser for pasienten, og i 9 % ble abort på grunn av legemiddeleksponering avverget. Legene ble også bedt om å rangere nytteverdi av norske legemiddelinformasjonskilder som gir råd om graviditet. Allmennlegene rangerte RELIS høyere enn sykehuslegene gjorde, noe som kan tyde på differensierte behov for råd i forbindelse med legemiddelforskrivning (Widnes og Schjøtt, 2009).

En nylig utført gjennomgang av litteraturen konkluderte med at det ikke  foreligger adekvate studier på sikkerhet i svangerskapet for de hyppigst brukte antibiotika i Norge (Hiorth, 2009). Gjennomgangen viste også at dette gjenspeilet seg i felleskatalogtekstene. Tekstene anbefalte tilbakeholdenhet med bruk under svangerskap og i ammeperioden for over halvparten av antibiotikapreparatene (Hiorth, 2009).

Diskusjon
I Norge har vi mange muligheter for å studere legemiddelbruk i svangerskapet, blant annet fordi vi har gode helseregistre som Medisinsk fødselsregister og Resept-registeret, og fordi gravide selv er ofte svært positive til å dele sine erfaringer og meninger med forskere. Spørreundersøkelsene har ofte høye svarprosenter, noe som er nødvendig for at resultatene skal være representative for målgruppen. Spesialiserte kliniske miljøer er også aktive med å samle kunnskap om medikamentell behandling av gravide med spesielle kroniske sykdommer. I tillegg følger legemiddelprodusentene opp sine preparater og sender ut periodiske sikkerhetsrapporter. Myndighetenes overvåkningssystem omfatter også bivirkningsrapporter om teratogene effekter av legemidler. Norske bivirkningsrapporter sendes videre til Verdens helseorganisasjon (WHO) sin internasjonale bivirkningsdatabase. Et eksempel på nytteverdien av disse rapportene er signalet som kom i 2001 om at bruk av selektive serotoninreopptakshemmere i svangerskapet kunne gi opphav til neonatale komplikasjoner (hyppigst pusteproblemer og irritasjon) (Sanz et al., 2005). Senere har advarsler om slike effekter blitt innarbeidet i preparatomtalen til disse antidepressive legemidlene.

Dessverre mangler vi fortsatt kunnskap om teratogen risiko av mange legemidler som regelmessig brukes av gravide. Vi har også fortsatt liten kunnskap om hvordan legemidler brukes (etterlevelse). Vi vet dessuten lite om hvilken informasjon som gis til gravide på apotekene og om farmasøyters kompetanse utnyttes overfor gravide legemiddelbrukere.

Farmasøytene har en viktig rolle i svangerskapsomsorgen med hensyn til egenomsorg og selvmedisinering, samt for etterlevelse av nødvendige legemidler. Dette er også i tråd med LEON-prinsippet (lavest effektivt omsorgsnivå). På områder som blant annet svangerskapskvalme, halsbrann/sure oppstøt og forstoppelse, er det vel så viktig at apotekarbeidende farmasøyter informerer om livsstils- og kostholdsråd som om legemidler. Da det kan være vanskelig å se at noen er gravid, bør apoteket ha en lett synlig plakat hvor det oppfordres til alltid å informere om graviditet. Apotekpersonalet bør være restriktive med å anbefale legemidler og urtemedisiner til gravide når det mangler dokumentasjon om sikkerhet og effekt i svangerskapet.

Konklusjon
Flere studier viser at de fleste kvinner har en restriktiv holdning til og en høyere terskel for bruk av legemidler når de er gravide. Undersøkelser tyder likevel på at bruk av legemidler og urtemedisiner er utbredt blant gravide i Norge. Behovet for informasjon blant gravide og helsepersonell er stort. Farmasøytene har derfor en viktig rolle for å redusere engstelse og fremme riktig legemiddelbruk. Korrekt informasjon om bruk av urtemedisiner er en annen viktig oppgave. Denne informasjonen vil ofte være at kunnskap og dokumentasjon vedrørende disse produktene ikke er tilstrekkelig til å anbefale bruk i svangerskapet.

Takk til Stiftelsen til fremme av norsk apotekfarmasi og til Norsk Farmasøytisk Selskap som har støttet mange av studiene som er omtalt i denne artikkelen

Oppgitte interessekonflikter: Ingen

Manuskriptet ble mottatt 28. august 2010 og godkjent 29. november 2010.