Spørsmål

Middelaldrende schizofren mann med meget god effekt av klozapin (Leponex) i mer enn 20 år har fått påvist kardiomyopati. Andre årsaker til kardiomyopatien synes utelukket, slik at man står igjen med klozapin som sannsynlig årsak. Hvordan bør man gå frem ved seponering, hvilke farer er forbundet med dette og hvilket annet antipsykotikum bør velges?

Svar
Hjertebivirkninger, herunder myokarditt og dilatert kardiomyopati er kjente, men sjeldne bivirkninger av klozapin (1). Det er anslått at pasienter på klozapinbehandling har fem ganger høyere risiko for å utvikle kardiomyopati enn den allmenne befolkningen, men dette anslaget er usikkert. Mekanismen bak utvikling av kardiomyopati er ikke kjent. En teori er at kardiomyopatien kan utvikles på bakgrunn av myokarditt, som i mange tilfeller kan være subklinisk og ikke erkjent. Klozapinutløst myokarditt er sannsynligvis en type I hypersensitivitetsreaksjon. Det er også mulig at klozapin kan utøve en direkte kardiotoksisk effekt som er korrelert til kumulativ dose, lik den man ser ved bruk av antrasykliner. Varigheten av klozapinbehandling i kasusrapportene som beskriver klozapinutløst kardiomyopati har variert fra 2 uker til 7 år (2).

Ved mistanke om klozapinutløst kardiomyopati anbefales vanligvis seponering av klozapin (1), selv om det i noen tilfeller vil kunne argumenteres for at fordelene ved fortsatt klozapinbruk oppveier risikoen. Hvis man velger å kontinuere klozapin, anbefales hyppig kontroll med ultralydundersøkelse av hjertet, og seponering ved ytterligere reduksjon av ventrikkelfunksjonen (2).

Bråseponering av vellykket klozapinbehandling er forbundet med stor risiko for tilbakefall og reboundpsykose. Det kan også gi andre alvorlige seponeringsreaksjoner knyttet til blant annet sentrale kolinerge reboundfenomener, da klozapin har sterk antikolinerg effekt (2-4). Av denne grunn bør klozapin nedtrappes over en periode på minimum 1-2 uker såfremt den kliniske situasjonen tillater det (1-3).

Valg av alternativt antipsykotisk middel må i høy grad basere seg på pasientens tidligere erfaringer med slike midler, forventet effekt og bivirkningsprofil. I tilfeller der kardiomyopatien mistenkes å være på bakgrunn av klozapinutløst myokarditt, kan det teoretisk sett være grunn til å unngå midler med høy grad av strukturell likhet med klozapin, som olanzapin og kvetiapin, på grunn av muligheten for kryssreaksjoner ved type I hypersensitivitet. Ellers er det ikke funnet anbefalinger om valg av alternativt antipsykotisk middel. I store undersøkelser på rapporterte bivirkninger av antipsykotika ser det ut til at klozapin er det eneste midlet med en sterk assosiasjon til utvikling av myokarditt og kardiomyopati. For andre antipsykotika er det kun svak eller ingen assosiasjon (2).

Oppstart av ny antipsykotisk behandling kan gjøres på flere måter. I den godkjente preparatomtalen for klozapin anbefales nedtrapping og seponering av klozapin før ny antipsykotisk medikasjon startes (1). Andre kilder anbefaler imidlertid krysstitrering (nedtrapping av klozapin samtidig med opptrapping av det nye medikamentet), blant annet for å hindre tilbakefall av psykosesymptomer (5). Siden klozapin har sterk sedativ effekt og har vært benyttet i høye doser i dette tilfellet, kan det være nødvendig med tillegg av benzodiazepiner i fasen med medikamentbytte, spesielt ved bytte til et lite sederende antipsykotikum (5).

I den norske bivirkningsdatabasen er det hittil kun registrert tre meldinger av kardiomyopati på bakgrunn av klozapinbehandling (6). Vi oppfordrer til å melde den mistenkte bivirkningen til RELIS, da dette er en alvorlig og dermed meldepliktig bivirkning. Mer informasjon om bivirkningsrapportering, samt link til meldeskjema, er tilgjengelig via www.relis.no/bivirkninger.

Konklusjon
Seponering av klozapinbehandling medfører risiko for tilbakefall av psykotisk lidelse og reboundfenomener, og bør helst skje ved gradvis nedtrapping. Det er ikke vist noen sterk assosiasjon mellom andre antipsykotika og kardiomyopati, slik at valg av alternativt middel kan gjøres ganske fritt ut fra forventet effekt, bivirkningsprofil og pasientens tidligere erfaringer med slike legemidler. Hvis det er mistanke om at kardiomyopatien har oppstått på bakgrunn av myokarditt, kan det være grunn til å unngå olanzapin og kvetiapin.