SPØRSMÅL

En pasient som står på imatinib (Glivec) har nylig fått et nytt kne og har bruk for smertestillende. Pasienten har fått beskjed av lege på Radiumhospitalet at hun ikke skal bruke paracetamol (Paracet). Lege med ansvar for rehabilitering etter kneoperasjon spør om pasienten kan bruke paracetamol i noen uker, med kontroller av leververdier underveis.

SVAR

Paracetamol metaboliseres hovedsakelig ved glukuronidering i lever, og kan ved langtidsbruk i høyere doser eller ved akutt overdosering gi leverskade, i noen tilfeller også alvorlig (fatal) leversvikt (1).

Imatinib, som er en tyrosinkinasehemmer, kan gi doseavhengige leverbivirkninger, i enkelte tilfeller alvorlig og fatal leveraffeksjon (2-4). Videre hemmer imatinib O-glukuronidering av paracetamol in vitro og kan dermed gi økt risiko for hepatotoksiske reaksjoner av paracetamol (2,3,5). En forskergruppe har også funnet farmakokinetisk interaksjon mellom imatinib og paracetamol i dyreforsøk (6,7). Derimot er dette ikke vist ved in vivo studier av kombinasjonen 400 mg imatinib og 1 g paracetamol, men kombinasjon av høyere doser er ikke undersøkt (2).

Ifølge preparatomtalen er det ikke kontraindisert å bruke paracetamol til pasienter som behandles med imatinib, men forsiktighet anbefales, og kronisk bruk av paracetamol bør unngås (2,3,5). En mulig predisposisjon med økt risiko for hepatotoksiske bivirkninger som følge av høye doser imatinib har vært omtalt i litteraturen, men det er ikke klarlagt om den underliggende mekanismen er en immunologisk idiosynkratisk eller en metabolsk reaksjon (8).

I en tidlig fase av det kliniske utprøvningsprogrammet (fase-II studie) med imatinib fikk en av pasientene abdominalt ubehag og utviklet gulsott, hyperbilirubinemi og forhøyede transaminaseverdier seks dager etter første dose imatinib 600 mg. Dagen etter ble imatinib seponert. Pasienten, som hadde brukt 3-3,5 g paracetamol daglig i omlag en måned, utviklet akutt leversvikt og døde 12 dager etter første dose imatinib. Man fant ingen holdepunkter for infeksjon og hendelsen ble vurdert som en mulig interaksjon mellom paracetamol og imatinib, men mekanismen er ikke endelig klarlagt (3,9).

I en liten, kortvarig klinisk studie fikk 12 koreanske pasienter 1 g paracetamol på studiens første dag, og fra dag to til dag åtte imatinib 400 mg daglig. Dag åtte fikk pasientene igjen 1 g paracetamol én time etter imatinib-dosen. Studien viste tilsvarende farmakokinetikkparametre (AUC) for paracetamol, paracetamolglukuronid og paracetamolsulfat i imatinib-behandlingsgruppen som i kontrollmateriale med paracetamol alene. Ifølge forfatterne indikerer resultatene at imantinib og paracetamol gitt i kombinasjon har liknende sikkerhetsprofil som medikamentene brukt hver for seg og at dosejusteringer ikke er påkrevet (10). Utover dette begrensete materialet er det ikke funnet publisert humanstudier som har undersøkt interaksjon mellom imatinib og paracetamol.

KONKLUSJON

Hepatotoksiske bivirkninger er rapportert ved bruk av imatinib, samt ved høye doser eller langtidsbruk av paracetamol. Økt risiko for leverpåvirkning ved kombinasjon av imatinib og paracetamol er så langt begrenset dokumentert og mulig mekanisme ikke endelig klarlagt, men en interaksjon kan ikke utelukkes. Imidlertid er paracetamol ikke kontraindisert til pasienter som behandles med imatinib.

Dersom man velger å benytte paracetamol som smertestillende middel under pågående imatinib-behandling til den aktuelle pasienten, bør lavest mulig effektive dose og kortest mulig behandlingstid tilstrebes. Nøye oppfølging med hensyn til mulige symptomer på leveraffeksjon og endring i leverfunksjonsprøver anbefales. I så fall må det vurderes å seponere behandlingen. Det kan videre ikke utelukkes at pasientens underliggende sykdom kan medvirke til endringer i leverfunksjon.